العلاج الكيميائي لسرطان الرحم

يحقق العلاج الكيميائي ثلاثة أهداف رئيسية: تقليل خطر تكرار المرض بعد الجراحة (كعلاج مساعد)؛ المساعدة في جعل الورم قابلاً للاستئصال أو زيادة فرصة الحفاظ على الأعضاء قبل الجراحة (كعلاج مساعد قبل الجراحة، غالبًا كجزء من العلاج الكيميائي والإشعاعي أو العلاج المساعد قبل الجراحة الكامل)؛ وفي الحالات المتقدمة من المرض، إطالة العمر، وتخفيف الأعراض، وأحيانًا ضغط النقائل إلى درجة يمكن إزالتها. يتكون "الهيكل" الأساسي لمعظم الأنظمة العلاجية من البلاتين بالإضافة إلى تاكسان: كاربوبلاتين بالإضافة إلى باكليتاكسيل. هذا المزيج يُضاهي في فعاليته الأنظمة العلاجية الأكثر "صرامة" ويتحمله الجسم بشكل أفضل. [1]

يتغير دور العلاج الكيميائي في سرطان بطانة الرحم اليوم بفضل التطورات في العلاج المناعي. بالنسبة للأورام التي تعاني من عدم استقرار عالٍ في الميكروساتل أو عيوب في نظام تصحيح أخطاء الحمض النووي، يُفضل غالبًا بدء العلاج بمثبطات نقاط التفتيش المناعية، مع إضافة العلاج الكيميائي لاحقًا أو بالتزامن معه. ومع ذلك، بالنسبة لمعظم المرضى الذين يعانون من مرض متقدم أو متكرر، يظل كاربوبلاتين مع باكليتاكسيل هو العلاج القياسي، مع إضافة مكون مناعي أو مُستهدف مُصمم خصيصًا لبيولوجيا الورم. [2]

هناك فئة منفصلة تُعرف بسرطان الرحم (ورم ذو بنية مختلطة). في السابق، كان الإيفوسفاميد يُعتبر "المعيار الذهبي"، إلا أن تجربة عشوائية واسعة النطاق أظهرت أن مزيج الكاربوبلاتين والباكليتاكسيل لم يكن أسوأ من حيث معدلات البقاء على قيد الحياة، وأقل سمية، وبالتالي أصبح العلاج المُفضّل من الخط الأول. وقد سهّل هذا الممارسة وسمح لمزيد من المرضى بإكمال دورة العلاج كاملةً. [3]

أخيرًا، بالنسبة لنسبة صغيرة من المرضى المصابين بأورام شديدة التمايز وحساسة للهرمونات وعبء ورمي منخفض، لا يُعد العلاج الكيميائي الخيار الأول: فالعلاجات الهرمونية (البروجستينات، ومثبطات الأروماتاز، وأحيانًا مع مثبطات mTOR) مناسبة، مع تأجيل العلاج الكيميائي إلى وقت لاحق. هذا النهج التدريجي لا يقلل من فرص الشفاء، ولكنه يُحسّن القدرة على التحمل وجودة الحياة. [4]

متى يتم تعيينه وكيف يتم تضمينه في الخطة الشاملة؟

في مرحلة ما بعد الجراحة، يُنصح بالعلاج الكيميائي لمعظم مريضات سرطان بطانة الرحم في المرحلة الثالثة، وبعض المريضات في المرحلة الثانية عالية الخطورة. عمليًا، يُختار الكاربوبلاتين مع الباكليتاكسيل في أغلب الأحيان، وأحيانًا بالتزامن مع العلاج الإشعاعي، وذلك باتباع استراتيجية "العلاج الإشعاعي أولًا بجرعة منخفضة من السيسبلاتين كمحسس للإشعاع، ثم البلاتين-تاكسان الجهازي". هذا يقلل من خطر الانتكاس الموضعي والبعيد. [5]

في حالات المرض النقيلي والمتكرر، تعتمد الاستراتيجية الأولية على المؤشرات الحيوية. بالنسبة للأورام التي لا تعاني من عيوب في إصلاح الحمض النووي، يبدأ العلاج عادةً بالكاربوبلاتين والباكليتاكسيل، بالإضافة إلى العلاج المضاد لتكوّن الأوعية الدموية، أو بإضافة العلاج المناعي، كما أشارت الدراسات. في حالات نقص الإصلاح أو عدم استقرار الميكروساتلايت العالي، ثبتت فائدة إضافة مثبط PD-1 إلى العلاج الكيميائي في الصفوف الأولى. بعد الاستجابة، تُخفّض شدة العلاج، مع الانتقال إلى أنظمة علاجية وقائية لتقليل السمية التراكمية. [6]

بالنسبة للسرطانات المصلية ذات التعبير المفرط لمستقبلات HER2، يُضاف التراستوزوماب إلى الكاربوبلاتين والباكليتاكسيل؛ وهذا يُحسّن السيطرة على المرض، وهو مُدرج في الإرشادات الحالية. في الممارسة العملية، من المهم تذكّر اختبار HER2 في جميع الأورام المصلية و"الشبيهة بالمصلية" ذات التركيب البيولوجي غير المُواتٍ لتجنب تفويت إضافة إلى النظام العلاجي. [7]

إذا تطور المرض بعد اتباع نظام علاجي يحتوي على البلاتين، تُحدد الخطوات التالية بناءً على العوامل البيولوجية: بالنسبة للأورام التي لا تعاني من نقص MSI-H/الإصلاح، يكون العلاج بمزيج من لينفاتينيب وبيمبروليزوماب فعالاً؛ أما بالنسبة لنقص MSI-H/الإصلاح، فيكون العلاج الأحادي بمثبطات PD-1 أو بمزيج منها مع العلاج الكيميائي فعالاً. وقد حصلت هذه الاستراتيجيات بالفعل على موافقة الجهات التنظيمية وهي متاحة في الممارسة السريرية الروتينية. [8]

ما هي الأنماط المستخدمة وكيف تطورت؟

يتكون النظام العلاجي "الكلاسيكي" من كاربوبلاتين بالإضافة إلى باكليتاكسيل كل ثلاثة أسابيع. وقد أثبت هذا النظام فعاليته مع سمية أقل مقارنةً بالبدائل، ولذلك فهو معتمد بشكل كبير في التوصيات. في المرضى الذين يعانون من ضعف المناعة، غالبًا ما تُستخدم جرعات أقل أو أنظمة علاجية أسبوعية للحفاظ على تحمل العلاج وتجنب انقطاعه. [9]

من أبرز الأخبار في السنوات الأخيرة ظهور العلاج الكيميائي المناعي كعلاج أولي. وافقت إدارة الغذاء والدواء الأمريكية على استخدام بيمبروليزوماب مع كاربوبلاتين وباكليتاكسيل، مع استمرار العلاج ببيمبروليزوماب، للمرضى الذين يعانون من مرض أولي أو متكرر. كما تم الحصول على بيانات مماثلة باستخدام دوستارليماب في تجربة روبي، مما يدل على تحسن كبير في معدلات البقاء على قيد الحياة. وهذا يُغير أيضًا معايير المرضى الذين يتمتعون بوظيفة إصلاح الحمض النووي سليمة. [10]

لعلاج سرطان بطانة الرحم المصلي الإيجابي لـ HER2، يُضاف التراستوزوماب إلى البلاتين والباكليتاكسيل. ومن المتوقع استخدام الأجسام المضادة المرافقة (مثل: تراستوزوماب ديروكستيكان) كجزء من النهج العلاجي المُخصص للمرضى الذين خضعوا للعلاج المسبق، على الرغم من توافر المزيد من البيانات حاليًا من سلاسل المراقبة والتحليلات الفرعية الخاصة بالأورام. يُعد توحيد اختبارات HER2 أمرًا بالغ الأهمية لضمان إمكانية تكرار القرارات. [11]

بالنسبة لسرطان الرحم، يُعدّ علاج الخط الأول القياسي أيضًا كاربوبلاتين مع باكليتاكسيل: ففي تجربة عشوائية، وُجد أنه يُضاهي في فعاليته علاج إيفوسفاميد مع باكليتاكسيل من حيث معدلات البقاء على قيد الحياة، وأفضل من حيث قابلية التحمّل. وهذا مهمٌّ بشكل خاص، لأن قابلية التحمّل تُحدد عدد الدورات التي يُمكن للمريض إكمالها دون تأخير أو تخفيض الجرعة. [12]

التخصيص: المؤشرات الحيوية التي تُحدث فرقًا حقيقيًا

يجب تحديد حالة عدم استقرار الميكروساتلايت/نقص إصلاح عدم التوافق لدى كل مريض يعاني من مرض متقدم أو متكرر. في ظل وجود نقص MSI-H/نقص إصلاح عدم التوافق، أظهرت مثبطات PD-1 (بيمبروليزوماب، دوستارليماب) استجابات فعّالة ودائمة كعلاج وحيد وبالاشتراك مع العلاج الكيميائي، وسرعان ما أصبحت من العلاجات الرائدة. يُعد هذا أحد أفضل الأمثلة على كيفية تغيير السمة الجزيئية للوضع الطبيعي. [13]

بالنسبة للأورام المصلية الإيجابية لمستقبلات HER2، تُحسّن إضافة التراستوزوماب إلى نظام علاجي قائم على البلاتين والتاكسان النتائج، وهو مُدرج بالفعل في الإرشادات. عمليًا، من المهم إجراء اختبارات مناعية نسيجية مناسبة، وإذا لزم الأمر، اختبارات تأكيدية لتجنب استبعاد المرضى المُرشحين للعلاج المضاد لمستقبلات HER2. [14]

إذا كان الورم مستقرًا من حيث الساتلات الدقيقة وتطور بعد العلاج بالبلاتين، فإن الجمع بين لينفاتينيب وبيمبروليزوماب أثبت فوائده في البقاء على قيد الحياة والسيطرة على المرض مقارنةً بالعلاج الكيميائي وحده، وهو خيار ذو أدلة قوية. الجانب السلبي هو السمية النوعية للينفاتينيب (ارتفاع ضغط الدم، والتعب، والإسهال)، مما يتطلب مراقبة حثيثة وتعديل الجرعة. [15]

لا تنسَ الحساسية الهرمونية: في أورام بطانة الرحم البطيئة النمو والموجبة للمستقبلات، تُظهر البروجستينات ومثبطات الأروماتاز، بالإضافة إلى مزيج الإيفيروليموس والليتروزول لدى المرضى الذين عولجوا سابقًا، فعالية جيدة. هذه ليست "منافسات" للعلاج الكيميائي، بل هي مكونات مهمة في نظام علاجي فردي، مما يسمح بتأخير السلالات السامة للخلايا. [16]

السمية: ما الذي يمكن توقعه وكيفية تقليل المخاطر مسبقًا

يُسبب كاربوبلاتين عادةً كبت نقي العظم (قلة العدلات وفقر الدم)، بينما يُسبب باكليتاكسيل اعتلال الأعصاب المحيطية والثعلبة. من المهم مناقشة الجدول الزمني، والدعم المضاد للقيء، وإمكانية تجميد فروة الرأس (إن وُجد)، ومعايير التأخير المؤقت/تخفيض الجرعة مُسبقًا لتجنب تعطيل خطة العلاج عند أول علامة على السمية. تُزيد فحوصات الدم الدورية وتصحيح نقص الحديد/حمض الفوليك من فرص إكمال الدورة العلاجية دون انقطاع. [17]

مع إضافة مثبطات PD-1، من المحتمل حدوث آثار جانبية مناعية: التهاب الغدة الدرقية، والطفح الجلدي، والتهاب القولون، والتهاب الكبد. هذه الآثار نادرة، لكنها تتطلب استعداد الفريق الطبي للتشخيص والعلاج الفوري باستخدام جرعات من الستيرويدات وفقًا للبروتوكول. يُعد تثقيف المريض حول "العلامات التحذيرية" (الإسهال، والضعف الشديد، واليرقان الصلبوي) أمرًا بالغ الأهمية لضمان السلامة. [18]

يُعدّ الجمع بين لينفاتينيب وبيمبروليزوماب فعالاً ولكنه سام: راقب ضغط الدم منذ البداية، واحتفظ بإرشادات تقليل جرعة لينفاتينيب في متناول يدك، وناقش تناول السوائل، والعلاج المبكر للإسهال. هذه السمية قابلة للإدارة، ولكنها تتطلب مراقبة دقيقة. [19]

في الممارسة اليومية، يُطبّق مبدأ "الشدة حسب الحاجة، والسمية قدر الإمكان". بعد تحقيق استجابة، غالبًا ما يُزيل الأطباء المكون الأكثر "سمية تراكمية" (على سبيل المثال، إيقاف باكليتاكسيل مع الحفاظ على جرعة الصيانة) للحفاظ على السيطرة وتجنب استمرار الاعتلال العصبي. لطالما كان هذا "التخفيف التدريجي" معيارًا. [20]

الحالات الخاصة: كبار السن، ساركوما السرطان، الأنماط النسيجية النادرة

في المرضى كبار السن والضعفاء، الهدف هو تحقيق التوازن بين الفعالية والتحمل. تخفيضات الجرعات والجداول الأسبوعية، والانتقال المبكر إلى أنظمة العلاج المداوم، وفي الأورام إيجابية المستقبلات، التركيز على الخيارات الهرمونية، كلها عوامل مقبولة. العوامل الرئيسية للنجاح هي السيطرة على الأمراض المصاحبة (مثل فقر الدم، وارتفاع ضغط الدم، وداء السكري) والدعم الغذائي. [21]

الساركوما السرطانية مرض عدواني، ولكن حتى في هذه الحالة، حل البلاتين-تاكسان محل الأنظمة العلاجية المحتوية على الإيفوسفاميد من الخط العلاجي الأول. هذا يُبسط أنظمة العلاج ويسمح لمزيد من المرضى بإكمال عدد الدورات العلاجية المخطط لها. في حالة الساركوما السرطانية الإيجابية لـ HER2، تُناقش إضافة علاج مضاد لـ HER2 في مراكز متخصصة، كما يتضح من سلسلة الدراسات الرصدية. [22]

بالنسبة لأورام ساركوما الرحم (الساركوما العضلية الملساء، الساركوما السدوية ضعيفة التمايز، إلخ)، تختلف "قواعد اللعبة": يُستخدم الدوكسوروبيسين، والجيمسيتابين مع الدوسيتاكسيل، والترابيكتيدين، إلخ؛ وتكون خيارات العلاج المناعي والعلاج الموجه محدودة. تتطلب هذه الحالات إحالة المريض إلى فريق متخصص في الساركوما لتجنب خلط استراتيجيات علاج الأورام الظهارية والوسيطة. (هنا، نفصل الموضوع عمدًا لتجنب غموض معايير سرطان بطانة الرحم).

هناك طبقة مهمة أخرى وهي التصنيف الجزيئي (POLE-ultramutant، MSI-H، "لا توجد سمات جزيئية محددة"، p53-aberrant). يساعد هذا على تقييم خطر الانتكاس بدقة أكبر واختيار مكملات العلاج الكيميائي، خاصةً في المراحل المبكرة عالية الخطورة. في معظم المراكز، أصبح هذا التصنيف روتينيًا. [23]

إجابات قصيرة على الأسئلة الشائعة

هل العلاج الكيميائي ضروري دائمًا بعد الجراحة؟ لا. إذا كان خطر الانتكاس منخفضًا، فلا حاجة للعلاج الكيميائي. في المرحلة الثالثة وبعض حالات المرحلة الثانية عالية الخطورة، يُقلل العلاج الكيميائي من احتمالية انتكاس المرض، وهو إجراء قياسي. [24]

ما هو العلاج الأمثل حاليًا للحالات المتقدمة من المرض؟ بالنسبة للعديد من المرضى، يتمثل العلاج في الكاربوبلاتين مع باكليتاكسيل مع مثبط PD-1، متبوعًا بدعم العلاج المناعي؛ أما بالنسبة للأورام المصلية الإيجابية لـ HER2، فيتم إضافة التراستوزوماب. يعتمد الاختيار على المؤشرات الحيوية. [25]

إذا لم يُجدِ البلاتين نفعًا، فهل هناك بديل آخر غير المزيد من العلاج الكيميائي؟ نعم. بالنسبة للأورام المستقرة على التوائم الدقيقة، يُعدّ الجمع بين لينفاتينيب وبيمبروليزوماب فعالًا؛ أما بالنسبة لنقص إصلاح MSI-H، فيُعدّ العلاج المناعي خيارًا مستقلًا. [26]

هل صحيح أن الإيفوسفاميد أفضل لعلاج الساركوما السرطانية؟ لم يعد كذلك. أظهر الكاربوبلاتين مع الباكليتاكسيل نتائج مماثلة وسمية أقل، ويُعتبر الآن الخيار الأفضل. [27]