الخرف في مرض الزهايمر: العلاج

يوجد حاليا افق FDA استخدام الزهايمر أربعة مثبطات أستيل خفيفة ومتوسطة - تاكرين، دونيبيزيل، ريفاستيجمين وgalanthamine، مع الخرف الشديد - النوع الفرعي ميمانتين NMDA-خصم من مستقبلات الغلوتامات.

[1], [2], [3]

تكراو

كان التاكرين (9-amino-1،2،3،4-tetrahydroacridine) أول مثبط لإنزيم الكولينستراز الذي تمت الموافقة على استخدامه في مرض الزهايمر. وهو مثبط عكسي غير تنافسي يعمل بشكل مركزي ضد الأسيتيل كولينستريز. على الرغم من أنه تم تصنيع الدواء في عام 1945 ، إلا أن قدرته على تثبيط الأسيتيل كولينستراز تم اكتشافها فقط في عام 1953. Tacrine يؤدي إلى إبطاء الزيادة في الأعراض لدى بعض مرضى الزهايمر ، ولكن عدة أشهر من المعايرة مطلوبة لتحقيق جرعة علاجية. استخدام تاكرين في مرض الزهايمر محدودة بسبب الحاجة لتلقي أربع مرات في اليوم ورصد المتكرر للمستويات المخدرات وخطر الآثار السمية الكبدية والآثار الجانبية من الجهاز الهضمي.

الدوائية

يمتص Tacrine جيدا في الأمعاء ، ولكن يمكن أن يتقلص التوافر البيولوجي بنسبة 30-40 ٪ عندما تؤخذ مع الطعام. يصل تركيز الدواء في البلازما إلى الذروة بعد 1-2 ساعة من الابتلاع. يتم تحقيق تركيز ثابت بعد 24-36 ساعة من بدء المدخول المنتظم. يبلغ حجم توزيع التكررين 300 لتر / كغ ، وفترة التخلص من النصف من 2 إلى 3 ساعات. يتم استقلاب الدواء في الكبد عن طريق CYP1A2 HCYP2D6 isoenzymes. انها تخضع ل hydroxylation والاقتران مع تشكيل 1 - hydroxy - tacrine. نظرًا لأنه يتم إخراج كمية صغيرة جدًا من التكرين عن طريق الكلى ، لا يلزم تصحيح الجرعة عند المرضى الذين يعانون من اختلال وظائف الكلى.

الدوائية

استنادا إلى العمل الدوائي للتاكرين ، يمكن الافتراض أن تأثيره العلاجي يرتبط بزيادة في تركيز أستيل كولين في الدماغ. النسبة بين تركيز التاكرين في البلازما والجرعة المتخذة داخليا غير خطية. يبلغ تركيز مادة التاكرين في البلازما عند النساء ضعفي مستوى تركيز الرجال ، وربما يرجع ذلك إلى انخفاض نشاط CYP1A2. بما أن مكونات دخان التبغ تُحدث CYP1A2 ، فإن المدخنين لديهم مستوى مصل للدماغ بمقدار الثلث أقل من غير المدخنين. إزالة Tacrine مستقلة عن العمر.

التجارب السريرية

يلفت الانتباه إلى التباين الكبير في صحة المنهجية لمختلف الدراسات السريرية تقييم فعالية tacrine في مرض الزهايمر. لذا ، أعطت الدراسات الأولى نتائج واعدة ، لكنها لم تكن خاضعة للرقابة. كانت نتائج الدراسات اللاحقة في 1980s غامضة ، والتي تم تفسيرها من خلال حسابات خاطئة منهجية ، بما في ذلك استخدام جرعات غير كافية أو عدم كفاية مدة العلاج. وفقط بعد اثنين من الدراسات المخطط لها جيدا 12 و 30 أسبوعا يدل على فعالية tacrine ، تمت الموافقة على استخدام الدواء.

المشاكل المرتبطة باستخدام الدواء

للحصول على تأثير علاجي ، يجب أن تكون الجرعة اليومية من tacrine 80 ملغ على الأقل ، وكقاعدة عامة ، أكثر من 120 ملغ. في هذه الحالة ، يجب أن يكون الحد الأدنى لفترة المعايرة المطلوبة للوصول إلى جرعة 120 ملغ / يوم 12 أسبوعًا على الأقل. إذا كان هناك آثار جانبية من الجهاز الهضمي أو زيادة في نشاط الترانساميناز ، يمكن زيادة فترة المعايرة. يجب التوقف عن تناول مادة تاكرين إذا تجاوز نشاط ترانساميناسات الكبد المستوى الأعلى للقاعدة بمقدار معامل 5. ومع ذلك ، يمكن استئناف إدارة الدواء بعد تطبيع مستوى الترانسامينيز ، لأنه في هذه الحالة يمكن تحقيق جرعة تتجاوز خط الأساس في عدد كبير ، شريطة أن تكون المعايرة أبطأ. خلال التجارب السريرية لم تكن هناك نتائج قاتلة بسبب التهاب الكبد. يجب استخدام Tacrine بحذر في الاضطرابات فوق البطينية للإيقاع القلبي ومرض القرحة الهضمية ، حيث يعزز الدواء النشاط السمبتاوي.

الآثار الجانبية

في معظم الأحيان ، يسبب tacrine آثار جانبية من الجهاز الهضمي. وتشمل هذه عسر الهضم والغثيان والقيء والإسهال وفقدان الشهية وآلام في البطن. عند تناول الدواء ، من الضروري مراقبة نشاط الترانساميناسات بشكل منتظم من أجل الكشف عن أمراض الكبد في الوقت المناسب ، ولكنها غالبًا ما تظل بدون أعراض. على الرغم من أن تواتر العديد من الآثار الجانبية في المرضى الذين يتناولون tacrine كانت مماثلة لتكرارتهم في المجموعة الضابطة المعالجة بالغفل ، فإن الخروج من الدراسة كان أكثر شيوعا في المجموعة التي تتلقى عقار الاختبار.

تفاعلات الدواء

في مزيج من tacrine مع الثيوفيلين أو السيميتيدين ، وزيادة تركيزات مصل كل من المخدرات ، كما يتم استقلابها من قبل انزيم CYP1A2. تثبيط Tacrine نشاط butylcholinesterase ، وهو الإنزيم الذي يضمن تدهور succinylcholine ، والتي يمكن أن تطيل من تأثير مرخيات العضلات.

[4]

الخلط

لا يمكن وصف Takrin إلا بعد الفحص البدني الدقيق وتحديد نشاط الترانساميناسات الكبدي. يبدأ العلاج بجرعة 10 ملغ 4 مرات في اليوم ، ثم يزداد كل 6 أسابيع بنسبة 10 ملغ لتحقيق جرعة من 40 ملغ 4 مرات في اليوم. يمكن أن تكون المعايرة محدودة من الآثار الجانبية من الجهاز الهضمي ، وزيادة مستويات الترانسامينيز أو غيرها من الآثار الجانبية. يمكن تحسين التسامح من الدواء إذا ما تم تناوله مع الطعام ، ولكن يتم تقليل التوافر البيولوجي بنسبة 30-40 ٪. مع زيادة في مستوى الترانساميناسات ، لا يتم إجراء زيادة أخرى في الجرعة ، وأحيانًا تكون هناك حاجة لخفض الجرعة. إذا تم التوقف عن تناول تاكرين لأكثر من 4 أسابيع ، يتم استئناف العلاج بجرعة 10 ملغ 4 مرات في اليوم.

مراقبة الكبد وإعادة التعيين

إذا كان المريض تسامح تاكرين الاستقبال، دون زيادة كبيرة في مستويات ناقلة الكبدية (مستوى الألانين ألانين (ALT) لا يتجاوز الحد الأعلى للطبيعي في أكثر من 2 مرات) فمن المستحسن لتحديد ALT 1 كل 2 أسابيع لمدة 16 أسبوعا، ثم 1 مرة في الشهر لمدة شهرين ، وبعد ذلك - مرة واحدة في 3 أشهر. إذا تجاوز مستوى ALT الحد الأعلى للقاعدة بمقدار 2-3 مرات ، فمن المستحسن إجراء هذه الدراسة أسبوعيًا. إذا كانت مستويات ALT فوق الحد العلوي من العادية 3-5 مرات، فمن الضروري للحد من جرعة من تاكرين إلى 40 ملغ يوميا وأسبوعيا لمراقبة نشاط الانزيمات. متى يمكن استئناف تطبيع جرعة المعايرة ALT، مع النشاط ناقلة ينبغي أن تحدد من 1 كل 2 أسابيع. إذا تجاوزت مستويات ALT الحد الأعلى من المعتاد في 5 مرات، ويجب عليك التوقف عن تناول الدواء ومواصلة رصد لظهور علامات محتملة من التهاب الكبد السام. مع تطور اليرقان (المجموع مستوى البيليروبين مما عموما أكبر من 3 ملغ / دل) أو أعراض شديدة الحساسية (على سبيل المثال، والحمى) العلاج يجب تاكرين وقد توقف تماما دون مزيد من التجدد. في دراسات الكبد من تأثير تاكرين في 88٪ من المرضى قادرين على استئناف تناول الدواء، وفي 72٪ من الحالات وصلت إلى جرعة أعلى من تلك التي تم وقف المخدرات.

مع استئناف أخذ التاكارين ، ينبغي تحديد مستوى الإنزيمات في الدم أسبوعيًا. بعد تطبيع نشاط الترانساميناس ، يتجدد تناول الطحالب بجرعة 10 ملغ 4 مرات في اليوم. بعد 6 أسابيع ، يمكن زيادة الجرعة إذا لم تكن هناك آثار جانبية خطيرة ، ولا يتجاوز مستوى الترانساميناسات ثلاث مرات والحد الأعلى من القاعدة. بعد تطبيع مستوى الترانساميناس ، يُسمح باستئناف العلاج حتى في الحالات التي يتجاوز فيها مستوى إنزيم ALT الحد الأعلى للقاعدة حتى 10 مرات. ومع ذلك ، عند فرط الحساسية لل tacrine ، يتجلى من فرط الحمضات أو التهاب الكبد الحبيبي ، لا يسمح إعادة إدارة الدواء.

[5], [6], [7], [8]

التأثير العلاجي لل tacrine

يمكن أن يطيل Tacrine متوسط العمر المتوقع للمرضى الذين يعانون من مرض الزهايمر ويقلل من الحاجة إلى وضع المريض في مرافق الرعاية. لمدة عامين مراقبة 90٪ من 663 مرضى الذين شاركوا في التجارب السريرية من تاكرين 30 أسبوعا، أظهرت أن أولئك الذين تناولوا 80 ملغ من تاكرين في احتمال يوم وفاة أو الإيداع في الرعاية المؤسسية كان أقل منه في المرضى ، الذين تناولوا جرعات أقل من المخدرات - نسبة الأرجحية> 2.7. على الرغم من أن غياب مجموعة السيطرة يجعل من الصعب تعميم النتائج ، فإن اعتماد التأثير على الجرعة يجعلها واعدة.

[9], [10], [11],

Donenezil

هيدروكلوريد دونيبيزيل (2،3-ثنائي هيدرو-5،6-demethoxy-2 [[1- (phenylmethyl) -4-تأكسد] الميثيل]، -1H inden-1-monohydrochloride)، أصبح أستيل الثاني المانع المسموح بها في الولايات المتحدة للاستخدام مع مرض الزهايمر. ميزته على تاكرين هي إمكانية جرعة واحدة يوميا، أي آثار للكبد هامة والحاجة إلى رصد منتظم لنشاط الانزيمات في الدم. وبالإضافة إلى ذلك، ليست هناك حاجة لمعايرة الجرعة على المدى الطويل والعلاج، ويمكن أن تبدأ على الفور مع الجرعة العلاجية. في المختبر donepezil كتل انتقائية نسبيا أستيل وأفعال أقل على butylcholinesterase.

الدوائية

عندما تدار ، فإن التوافر البيولوجي لل donepezil تصل إلى 100 ٪ ، وتناول الطعام لا يؤثر على ذلك. يصل تركيز الدواء في البلازما إلى ذروة 3-4 ساعات بعد الابتلاع مع حجم ثابت من توزيع 12 لتر / كغ. Donepezil يرتبط بنسبة 96 ٪ لبروتينات البلازما ، أساسا مع الألبومين (75 ٪) و a1-glycoprotein الحمضي (21 ٪). يتم الوصول إلى مستوى مستقر في البلازما بعد 15 يومًا ، مع زيادة محتملة بمقدار 4-7 أضعاف في تركيز donepezil. فترة الإزالة نصف ساعة 70. يتم استقلاب Donepezil في الكبد بواسطة الانزيمات CYP3D4 و CYP2D6 وتخضع ل glucuronization. ونتيجة لذلك ، يتم تشكيل اثنين من الأيضات النشطة ، وهما مستقلبين غير نشطين والعديد من المستقلبات الصغيرة - كلها تفرز في البول. وفقا للمصنع ، يتم تخفيض مرض الكبد (على سبيل المثال ، تليف الكبد غير التدريجي) تخليق الكبد من المخدرات بنسبة 20 ٪ مقارنة مع الأفراد الأصحاء. مع أمراض الكلى ، لا يتغير إزالة donepezil.

الدوائية

Donepezil هو مانع قابل للانعكاس عكسي للتحلل المائي للأسيتيل كولين. وبالتالي ، فإنه يزيد بشكل أساسي من تركيز المشبكي لهذا الناقل العصبي في الدماغ. يمنع Donepezil بنشاط acetylcholinesterase من tacrine ، و 1250 مرة أكثر فعالية بكسر acetylcholinesterase من butylcholinesterase. هناك علاقة خطية بين الجرعة المأخوذة داخل (1-10 ملغ / يوم) وتركيز الدواء في البلازما.

التجارب السريرية

ويتجلى كفاءة تطور أعراض الربو في العديد من التجارب السريرية في مزدوجة التعمية همي تسيطر عليها الدراسة لمدة 12 أسبوعا في المرضى الذين يعانون من التشخيص المحتمل لمرض الزهايمر دونيبيزيل بجرعة 5 ملغ / يوم يسببها تحسن كبير في أداس الترس (مقياس تقييم مرض الزهايمر / المعرفي مشترك - درجة الزهايمر / مقياس معرفية مشتركة مقارنة مع الدواء الوهمي. عند استخدام جرعات أقل (1 ملغ و 3 ملغ في اليوم) ، لم يلاحظ أي تأثير كبير. في 12 أسبوعا مزدوجة التعمية محاكمة أخرى تسيطر عليها وهمي من دونيبيزيل في جرعات من 5 ملغ و 10 ملغ تسبب في تحسن كبير في أداس الترس مقارنة مع الدواء الوهمي. الاختلافات بين المجموعات التي تأخذ 5 ملغ و 10 ملغ من المخدرات لم تكن ذات دلالة إحصائية. في الفحص الثاني بعد فترة غسل لمدة 3 أسابيع ، لم يتم الكشف عن التأثير العلاجي لل donepezil. بحلول نهاية 12 أسبوعا في التعامل مع المرضى دونيبيزيل، كان أيضا دلالة إحصائية (عند مقارنة مع المجموعة الثانية) تحسين نطاق CIVIC زائد، مما يسمح للطبيب لتقييم الانطباع السريري نتيجة للمحادثة مع المريض ومقدم الرعاية مواجهتها.

تم إثبات فعالية donepezil في دراسة لمدة 30 أسبوعًا والتي قيمت حالة المرضى على مقياس ADAS و CIVIC-Plus. في 24 أسبوعا الأولى من الدراسة ينص على علاج فعال ونظمته مزدوجة التعمية، مبدأ وهمي تسيطر عليها، وكانت المباراة النهائية 6 أسابيع على myvochny الفترة، في الأساس الأعمى وهمي تسيطر عليها المنظمة. تم تعيين المرضى عشوائيا إلى ثلاث مجموعات، واحدة منها لديهم دونيبيزيل بجرعة 5 ملغ / يوم، في الآخر - 10 ملغ / يوم (أسبوع بعد استلام 5 ملغ / يوم)، والثالث - وهمي. بحلول نهاية 24 أسبوعا كانت ذات دلالة إحصائية (مقارنة مع الدواء الوهمي) تحسنت على جداول وأداس الترس CIVIC زائد في كلتا المجموعتين من المرضى الذين عولجوا مع دونيبيزيل. لم تكن هناك فروق ذات دلالة إحصائية بين المرضى الذين يتناولون 5 ملغ و 10 ملغ من donepezil. ومع ذلك ، لم يكن هناك فروق ذات دلالة إحصائية بين المرضى الذين يتناولون دوبيبيزيل وهمي ، وفقا لنهاية فترة الأسابيع الستة التي لم يسبق لها مثيل ، وفقاً لـ ADAS-Cog. هذا يشير إلى أن donepezil لا يؤثر على مسار المرض. لم يتم إجراء دراسات مقارنة مباشرة لل tacrine و donepezil ، ولكن كانت أعلى درجة من التحسن في ADAS-Cog مع donepezil أقل مما كانت عليه في tacrine.

المشاكل المرتبطة باستخدام الدواء

Donepezil ليس له تأثير كبد. بما أن donepezil يزيد من نشاط الجهاز السمبتاوي ، يجب توخي الحذر عند وصف الدواء للمرضى الذين يعانون من اضطرابات ضربات القلب فوق البطيني ، بما في ذلك متلازمة ضعف العقدة الجيبية. بسبب تأثير تكاثري ظاهر ، فإن دوبيتبيزيل قادر على إحداث خلل وظيفي في الجهاز الهضمي وزيادة حموضة عصير المعدة. على خلفية العلاج donepezil يجب أن ترصد بعناية المرضى الذين يتناولون مضادات الالتهاب غير الستيرويدية (NSAIDs) ولديهم تاريخ من القرحة المعوية ، في ضوء خطر النزيف المعوي. عند تناول 10 ملغ في اليوم ، يتم ملاحظة الغثيان والإسهال والقيء أكثر من أخذ 5 ملغ في اليوم الواحد.

الآثار الجانبية

الآثار الجانبية الأكثر شيوعا من donepezil هي الإسهال والغثيان والأرق والتقيؤ والتشنج ، والتعب وفقدان الشهية (الجدول 9.6). عادة ما تكون سهلة وتذهب مع استمرار العلاج. الآثار الجانبية هي أكثر شيوعا في النساء والمرضى المسنين. الغثيان والإسهال والقيء هي الآثار الجانبية الأكثر شيوعا لل donepezil ، والتي هي سبب توقف العلاج. في واحدة من الدراسات المذكورة من المرضى الذين يتلقون 10 ملغ يوميا (قبل خلال أسبوع تلقوا 5 ملغ / يوم) في كثير من الأحيان رفض العلاج من المرضى الذين يتلقون 5 ملغ يوميا. في المرحلة مفتوحة للدراسة مع زيادة جرعة تصل إلى 10 ملغ / يوم أكثر من 6 أسابيع nablyudalisrezhe وصف الآثار الجانبية مما كانت عليه في معدل المعايرة صيامهم كان نفس أن المرضى أوي تعامل مع 5 ملغ / يوم.

تفاعلات الدواء

في المختبر تشير الدراسات إلى أن نسبة كبيرة من المخدرات تلقت يربط بروتينات البلازما ويمكن أن تحل محل الأدوية الأخرى (فوروسيميد، الوارفارين، الديجوكسين) من ارتباطهم مع البروتينات. ومع ذلك ، ما إذا كانت هذه الظاهرة ذات أهمية سريرية تبقى غير واضحة. هذه القضية مهمة جدا ، حيث أن العديد من المرضى الذين يعانون من مرض الزهايمر يأخذون في وقت واحد العديد من الأدوية. على الرغم من أن الشركة المصنعة تقول أن دونيبيزيل ملزمة لالزلال لا تؤثر فوروسيميد، الوارفارين أو الديجوكسين، يبقى من غير الواضح كيف dopenezila العمل في المرضى الذين يعانون من نقص التغذية أو دنف. تقارير شركة الإنتاج أيضا أن dopenezil له تأثير كبير على تأثير الدوائية الوارفارين، الثيوفيلين، سيميتيدين، الديجوكسين، فيما أكدت هذه البيانات موقف لا تقدم. نظرًا للحصار المفروض على بوتيل الكينستراز ، يمكن عمل succinylcholine. يمكن أن تمنع الأدوية التي تثبط CYP2D6 أو CYP3A4 التمثيل الغذائي donepezil ، مما يؤدي إلى زيادة في مستويات مصل كل من المركبات. في المقابل ، يمكن أن المحرضين CYP2D6 أو CYP3A4 زيادة القضاء على donepezil.

الجرعات والتطبيق

Donepezil متاح في أقراص تحتوي على 5 ملغ و 10 ملغ من هيدروكلوريد الدوبينيسيل. من المستحسن أن تبدأ العلاج بجرعة 5 ملغ مرة واحدة في اليوم. لتقليل الآثار الجانبية التي تحدث على خلفية تركيز الذروة من الدواء ، فإنه عادة ما يوصف في المساء ، في حين أن تركيز الذروة في البلازما يقع في وقت النوم. نتائج التجارب السريرية لا تسمح بحل المسألة بشكل لا لبس فيه ما إذا كان من المناسب زيادة جرعة donepezil من 5 إلى 10 ملغ في اليوم الواحد. على الرغم من عدم وجود فروق ذات دلالة إحصائية في فعالية هاتين الجرعتين ، لوحظ وجود اتجاه نحو كفاءة جرعة أعلى من 10 ملغ / يوم مقارنة مع جرعة من 5 ملغ / يوم. يجب على المريض والطبيب تحديد ما إذا كان من المنطقي زيادة جرعة الدواء إلى 10 ملغ / يوم. فترة الاستبعاد نصف هي 70 ساعة ، ولكن تم تحديد هذا المؤشر في الشباب ، ولم يتم إجراء دراسات مماثلة في كبار السن. بما أن التغيرات الحرائك الدوائية والحركية الدوائية في المرضى المسنين قد تؤدي إلى زيادة في فترة التخلص النصفية من الدواء ، في المرضى من هذه الفئة العمرية يفضل استخدام جرعة 5 ملغ / يوم. تبين التجربة أن زيادة الجرعة من 5 ملغ إلى 10 ملغ يوميا يجب أن تتم في وقت لا يتجاوز 4 إلى 6 أسابيع ، مع مراعاة الآثار الجانبية العلاجية المحتملة.

[12], [13], [14], [15]

Galantamine

مثبط عكسي تنافسي ل acetylcholinesterase ، والذي لا يؤثر على butyrylcholinesterase. بالإضافة إلى ذلك ، نظرا للتأثير التجزيئي ، فإنه قادر على زيادة حساسية المستقبلات الكولينية النيكوتينية. في التجارب متعددة المراكز في الولايات المتحدة وأوروبا ، تبين أن الدواء بجرعات 16 ملغ / يوم و 24 ملغ / يوم يحسن مقياس ADAS ، مما يعكس حالة الكلام والذاكرة والوظائف الحركية. لوحظت آثار جانبية في 13٪ من المرضى الذين يتناولون 16 ملغ / يوم ، وفي 17٪ من المرضى يتناولون 24 ملغ / يوم. حاليا ، وافقت ادارة الاغذية والعقاقير على استخدام الدواء في مرض الزهايمر.

[16], [17], [18], [19]

ريفاستيجمين

مثبط كارباميت "شبه قابل للانعكاس" للكولينستراز مع عمل انتقائي في منطقة قرن آمون وقشرة الدماغ. في 26 أسبوعًا ، دراسة مزدوجة التعمية بالغفل ، كان الدواء أكثر فعالية من العلاج الوهمي ، وكان له تأثير مفيد على الذاكرة والوظائف المعرفية الأخرى ، بالإضافة إلى الأنشطة اليومية للمريض. كان لجرعات أعلى (6-12 ملغ / يوم) تأثير أكثر أهمية من الجرعات الأقل (1-4 ملغ). لم تختلف الأخيرة في واحدة من الدراسات على فعالية من الدواء الوهمي. يبدأ العلاج عادة بجرعة 1.5 ملغ مرتين في اليوم ، ثم يمكن زيادته بالتسلسل إلى 3 ملغ مرتين في اليوم ، 4.5 ملغ مرتين في اليوم ، 6 ملغ مرتين في اليوم ، مع الأخذ بعين الاعتبار التأثير. يجب أن يكون الفاصل الزمني بين الزيادات في الجرعات 2-4 أسابيع على الأقل. ولوحظت الآثار الجانبية (بما في ذلك فقدان الوزن) في حوالي نصف المرضى الذين يتناولون جرعات عالية من الدواء ، وفي 25٪ من الحالات ، يلزم إلغاؤها.

ميمانتين - مشتق الأمانتادين، وانخفاض تقارب غير تنافسية خصم NMDA مستقبلات والمغير للانتقال glutamatergic. في مزدوجة التعمية، وقد أظهرت الدراسات التي تسيطر عليها وهمي أن مرضى الزهايمر مع معتدلة إلى الخرف الشديد في المرضى الذين يتلقون ميمانتين يلاحظ تباطؤ تطور الخلل المعرفي، وزيادة الدافعية والنشاط الحركي والاستقلال المنزلية للمرضى وتخفيف العبء على مقدمي الرعاية لهم. ارتفعت 5 ملغ / يوم، من حيث الأسبوع إلى 10 ملغ / يوم، في غضون 2-3 أسابيع مع تأثير ضئيل - - الجرعة الأولى من ميمانتين تصل إلى 20 ملغ / يوم. في الجرعة التالية ، إذا لزم الأمر ، يمكن زيادتها إلى 30 ملغ / يوم.

الطرق الدوائية التجريبية لعلاج مرض الزهايمر

[20], [21], [22], [23], [24], [25], [26], [27]

مثبطات الكولين

فيسوستيغمين هو مثبط إنزيم الكولينستريز القابل للانعكاس للعمل القصير ، مما يتطلب إدارة متكررة . لها يقتصر تطبيق لجزء من كوليني الطرفية الآثار، مثل الغثيان والقيء. وقد تم تطوير شكل طويل الأمد من فيزوستيغمين للإعطاء عن طريق الفم ، وقد ثبت فعالية هذا في التجارب السريرية للمرحلة الثالثة ، ولكن بسبب الآثار الجانبية المتكررة فإنه لا يستخدم حاليا.

Eptastigmine هو شكل طويل المفعول من فيزوستيغمين (heptylphiostigmine) ، والذي كان له بعض التأثير الإيجابي في مرض الزهايمر ، على الرغم من أن منحنى الاستجابة للجرعة كان له شكل U معكوس. بسبب الآثار الجانبية المتكررة من الجهاز الهضمي ، فضلا عن تقرير حالة ندرة المحببات ، لا ينصح الدواء لاستخدامها في مرض الزهايمر.

Metrionate هو مثبط لا رجعة فيه من acetylcholinesterase ، مماثلة في التركيب الكيميائي لتسمم الغاز. يقطع الأسيتيل كولين استريز إلى حد أكبر بكثير من بوتيل كانيستراز. حاليا ، يتم استخدامه لعلاج البلهارسيا. في الجسم الحي يتم تحويل الدواء إلى ديكلوروفوس - وهو مثبط طويل المفعول من الكولينستريز العضوي. وقد أسفرت الدراسات في الحيوانات المختبرية والتجارب السريرية في وقت مبكر عن نتائج واعدة ، ولكن بسبب السمية ، لم يتم الموافقة على المخدرات للاستخدام حاليا في مرض الزهايمر.

[28], [29]

منبهات مستقبلات المسكارينية

حتى الآن ، تم تحديد خمسة أنواع من المستقبلات المسكارينية (M1-M5) ، تشارك في السيطرة على الوظائف المعرفية والوضعية. تترافق هذه المستقبلات مع بروتين G ويوجد في الدماغ والجهاز العصبي اللاإرادي. تكون مستقبلات M1 أكثر شيوعًا في تلك الأجزاء من الدماغ المسؤولة عن الذاكرة والتعلم ، ولا تتأثر بتطور مرض الزهايمر. تُعد مستقبلات M4 ذات أهمية خاصة ، حيث إن كثافتها في القشرة الدماغية في مرض الزهايمر تزداد. مع الإدارة الجهازية ، لا تستطيع منبهات مستقبلات المسكارينية تقليد تحفيز النبض الطبيعي للمستقبلات ، والذي ربما يكون السبب في انخفاض حساسيتها (إزالة التحسس). ومع ذلك ، وفقا لبعض المصادر ، يمكن أن يكون التحفيز التنشيطي للمستقبلات مهمًا في عمليات الانتباه والاستيقاظ. وقد أظهرت الدراسات السريرية من ناهضات مستقبلات المسكارينية أنه يمكن أن يكون لها تأثير إيجابي. من الممكن أن تكون هذه الأدوية أكثر فائدة في مرحلة متأخرة من المرض ، عندما يكون عدد الخلايا العصبية قبل الأنزيم cholinergtic منخفض بشكل ملحوظ ، أو بالاشتراك مع مثبطات الكولين.

Milameline. غير محددة جزئية مستقبلات المسكارينية ، وتحسين الوظيفة المعرفية على نموذج المختبر. هو جيد التحمل الدواء عن طريق كل من مرض الزهايمر صحية ومريضة. Milameline على الرغم من أن الجرعة المطلوبة لتحفيز أنظمة كوليني المركزية، جرعات أقل من توفير تفعيل نظام الكوليني الطرفية، عند استخدام هذا الدواء الآثار الجانبية المحتملة مثل الغثيان والقيء والمغص مؤلمة. ويجري حاليا دراسة متعددة المراكز من milamelin في مرض الزهايمر.

Xanomeline. ناهض جزئي لمستقبلات M1 و M4. أظهرت الدراسات تحملاً مقبولاً بشكل عام للدواء ، ولكن في عدد من الحالات ، بسبب الآثار الجانبية من الجهاز الهضمي وانخفاض ضغط الدم الشرياني ، كان يجب إلغاء الدواء. في تجربة المرحلة الثالثة ، ظهر تأثير إيجابي معين من زانوملين على الأعراض "غير المعرفية". تمت دراسة أيضا شكل لإدارة التحضير عبر الجلد.

النيكوتين

تلعب المستقبلات الكولينية النيكوتينية دورًا مهمًا في الوظائف الإدراكية. ربطه بمستقبلات ما قبل المشابك ، يسهل النيكوتين إطلاق الأسيتيل كولين وغيره من الناقلات العصبية المشاركة في عمليات التعلم والذاكرة. وبناءً على ذلك ، يمكن الافتراض أن منبهات مستقبلات النيكوتين يمكن أن تكون فعالة في مرض الزهايمر.

مع مساعدة من الدراسات pathomorphological وتصوير الأعصاب وظيفية في المرضى الذين يعانون من مرض الزهايمر ، انخفض عدد مستقبلات النيكوتين. مع تعيين المرضى الذين يعانون من مرض الزهايمر من النيكوتين ، فإنها تقلل من عدد من الأخطاء المتطفلة. في علاج النيكوتين ، لوحظ تأثيره الجانبي على الحالة العاطفية. يمكن إعطاء النيكوتين عبر الجلد أو عن طريق الوريد. يمكن الافتراض أنه مع تقدم المرض ، سوف تنخفض فعالية النيكوتين - بالتوازي مع انخفاض عدد وحساسية المستقبلات النيكوتينية.

آليات الموت العصبوني. ترتبط آفاق علاج مرض الزهايمر مع تطور العقاقير التي يمكن أن تؤثر على آليات الضرر والموت من الخلايا العصبية.

وسائل أخرى تؤثر على الغلوة

كما سبق ذكره ، يمكن لتعزيز تعزيز انتقال العدوى الجلوتية تطوير موت الخلايا المبرمج وموت الخلايا. وبسبب هذا ، مع مرض الزهايمر ، قد يكون aniracetam و ampakines مفيدًا.

Aniracetam هو مشتق بيروليدين الذي يؤثر على مستقبلات الغلوتامات metabotropic و AMPA الحساسة. التشكيل الإيجابي لهذه المستقبلات يمكن أن يسهل انتقال الكوليني. في الحيوانات المختبرية والأشخاص ذوي العاهات المعرفية المستحثة تجريبيا ، تحسن aniracetam أداء الاختبارات. كما تظهر في بعض الدراسات السريرية قدرة aniracetam على التأثير الإيجابي في الوظيفة الإدراكية ، ولكن لم يتم تأكيد هذه النتائج من قبل مؤلفين آخرين. عند تناول الدواء ، لوحظ الالتباس والإرهاق والقلق والقلق والأرق وبعض الآثار الجانبية الأخرى ، ولكنها لم تتطلب وقف الدواء. لم يكن للدواء أي تأثير معنوي على وظائف الكبد.

Ampakines. تم تحديده في الدماغ في المرضى الذين يعانون من مرض الزهايمر ، فإن انخفاض في عدد مستقبلات AMG جلوجاماتي يمكن أن يؤدي إلى انتهاك توازن الكالسيوم وتلف الخلايا العصبية. تستطيع Ampakines زيادة نشاط مستقبلات AMPA وتسهيل عمليات التعلم والذاكرة من خلال تعزيز التقوية على المدى الطويل. كشفت التجارب السريرية التي تسيطر عليها بلاسيبو من أمباكين المرحلة الثانية ، التي أجريت بمشاركة من الرجال البالغين الأصحاء ، قدرة الأدوية على تحسين الإنجاب الفوري. في الوقت الحاضر ، لا تزال تدرس سلامة وفعالية الأمباكين CX-516.

الوسائل التي تقلل الإجهاد التأكسدي

يمكن لأكسدة الجذور الحرة أن تسبب تلفًا في الخلايا العصبية في البكتيريا وغيرها من الأمراض العصبية التنكسية. علاوة على ذلك ، يمكن للجذور الحرة التوسط في التأثير السام لبروتين اميلويد في مرض الزهايمر (بايك ، Cotman ، 1996). وفقا لذلك ، يمكن للأدوية المضادة للأكسدة تكون فعالة في الربو.

فيتامين E و selegiline. فيتامين E و selegiline لها تأثير مضاد للأكسدة. في لمدة عامين، مزدوجة التعمية، وأظهرت الدراسة التي تسيطر عليها وهمي أنه في المرضى الذين يعانون من معتدلة إلى مرض شديد الزهايمر (وفقا لالسريرية الخرف التصويت مقياس - السريرية الخرف مقياس التصنيف)، وفيتامين E (2000 وحدة دولية / يوم) وselegelin (10 ملغ / يوم) بمفرده والجمع تأجيل بعض الأحداث، وقوع التي كانت بمثابة مؤشر لتقييم فعالية: الموت، والإقامة في مؤسسة للرعاية، وفقدان وظيفة المرتبطة بالخدمة الذاتية. هذا لا يعزز تأثير لوحظ مع selegelina الجمع وفيتامين E. أي من الأدوية أو الجمع بينهما لم يحسن الوظائف المعرفية كما الأساس مقارنة أو المؤشرات في التعامل مع المرضى وهمي.

Idebenone. Idebenone في التركيب الكيميائي هو قريب من ubiquinone - وهو منتج وسيط من الفسفرة المؤكسدة. في دراسة مزدوجة التعمية ، التي تسيطر عليها بلاسيبو ، كان لإيدبينون بجرعات تصل إلى 360 ملغ / يوم تأثير إيجابي في مرضى مرض الزهايمر. في المرضى الذين عولجوا مع idebenone، بعد 6 أشهر و 12 شهرا من العلاج، وتميزت تقييم أكثر ملاءمة لحجم أداس (بما في ذلك الفروع الجانبية المعرفية أداس الترس)، وعلى درجة أعلى على الانطباع العالمية السريرية مما كانت عليه في المرضى الذين يتلقون العلاج الوهمي. في الوقت الحاضر ، تجري التجارب السريرية لمرحلة idibenone III في الولايات المتحدة.

مقتطفات من نبات الجنكة بيلوبا ، ربما تمتلك مضادات الأكسدة وعمل مضادات الكولين ، تم اختبارها على نطاق واسع في مرض الزهايمر. وقد أظهر عدد من الدراسات أنه يمكن أن يكون لها تأثير إيجابي معتدل على بعض الوظائف المعرفية ، ولكن لها تأثير قليل نسبيا على الحالة العامة. هناك حاجة إلى مزيد من البحوث على فعالية هذه الأدوية. حاصرات قنوات الكالسيوم. نظرًا لأن انتهاك توازن الكالسيوم يمكن أن يكون أحد آليات الضرر وموت الخلايا العصبية ، فقد أجريت التجارب السريرية على حاصرات قنوات الكالسيوم (مضادات الكالسيوم) في مرض الزهايمر.

النيموديبين. ووفقا لبعض التقارير، النيموديبين قادر على تحسين عمليات التعلم والذاكرة لدى البشر والحيوانات المختبرية، وعلى الرغم من أن هذه النتائج لم تتأكد من قبل مؤلفين آخرين. فمن الممكن أن يكون هناك حساسية انتقائية من الخلايا العصبية لجرعة معينة من النيموديبين، الذي يعتمد على المستوى الأمثل من الكالسيوم في الخلية. وهكذا، في دراسة واحدة في المرضى الذين يعانون من مؤشرات الزهايمر الذاكرة (ولكن الوظائف المعرفية ليس غيرها) تحسينها تلقي النيموديبين في جرعة منخفضة نسبيا (90 ملغ / يوم)، في حين أن أعلى جرعة (180 ملغم / د) تأثير المخدرات ليست تختلف عن تأثير الدواء الوهمي.

عامل نمو الاعصاب

عامل نمو الأعصاب (NGF) هو مادة ضرورية للبقاء على قيد الحياة ، وتجديد وعمل الخلايا العصبية الكولينية. يتم نقل NGF بواسطة الخلايا العصبية في اتجاه رجعي ويربط إلى المستقبلات في المنطقة القاعدية الأمامية من الدماغ ، والقرن آمون ، والقشرة الدماغية. هذا يؤدي إلى زيادة في توليف أستيل كولين عن طريق زيادة إنتاج أستيل ترانسفيراز أستيل ، وهو إنزيم يوفر توليف هذا الناقل العصبي. تم الكشف عن خصائص الاعصاب من NGF في الرئيسيات في تجربة مع تلف الخلايا العصبية. في واحدة من الدراسات السريرية ، في 3 مرضى ، الذين تم حقنهم بالتسريب الوريدي ، كان هناك زيادة في تدفق الدم الدماغي ، وتحسين الذاكرة اللفظية ، وزيادة في كثافة المستقبلات النيكوتينية. على ما يبدو ، ينظم NGF حالة مستقبلات النيكوتين وهو قادر على تعزيز استقلاب الجلوكوز في الدماغ. ولكن نظرًا لعدم القدرة على اختراق الحاجز الدموي الدماغي ، فإن تطبيقه السريري محدود. يمكن استخدام المواد التي يمكن أن تخترق الحاجز الدموي الدماغي وتحفيز العمل من NGF الذاتية أن تكون فعالة في مرض الزهايمر والأمراض العصبية التنكسية الأخرى.

هرمون الاستروجين

يمكن للهرمون الاستروجين منع ترسب اميلويد في الدماغ والمساهمة في بقاء ونمو الخلايا العصبية الكولينية. في دراسة صغيرة مضبوطة بالغفل ، يؤدي إعطاء 17-P-estradiol لمدة 5 أسابيع إلى تحسين الانتباه والذاكرة اللفظية. تؤكد البيانات الوبائية بشكل غير مباشر أن الاستروجين يمكن أن يؤخر ظهور مرض الزهايمر. عندما يلاحظ دراسة استطلاعية لمجموعة كبيرة من النساء و 12.5٪ منها أخذ العلاج ببدائل الاستروجين بعد انقطاع الطمث أن النساء اللواتي يتناولن هرمون الاستروجين، ومرض الزهايمر وضعت في وقت لاحق في الحياة من النساء اللواتي لم يتناولن الهرمونات. الخطر النسبي للإصابة بمرض الزهايمر في النساء اللواتي لم يتناولن هرمون الاستروجين بعد انقطاع الطمث، وكان أعلى ثلاث مرات أكثر من النساء يتناولن الاستروجين استبدال العلاج - حتى بعد السيطرة على العرق والتعليم وALOE الوراثي. تم الحصول على تأكيد اضافي لتأثير هرمون الاستروجين إيجابي في التحقيق في النساء المتقاعدات - لاحظت أن النساء اللائي يتناولن هرمون الاستروجين، وكان خطر الإصابة بمرض الزهايمر أقل من الملذات، الذين لم يتلقوا العلاج بالهرمونات البديلة. اعتمدت النتيجة الإيجابية على مدة الإعطاء وجرعة الأستروجين. تميزت النساء اللواتي يعانين من مرض الزهايمر، في المرضى الذين يتلقون الاستروجين انخفاض في شدة النشاط الموجة البطيئة في EEG، وزيادة تدفق الدم في الدماغ في منطقة القشرة الحركية وأجزاء القاعدية من القشرة الأمامية من البيانات SPECT. في النساء المصابات بمرض الزهايمر ، لوحظ زيادة في درجة MMSE (فحص الحالة العقلية المصغرة) 3 و 6 أسابيع بعد بداية إعطاء هرمون الاستروجين. ومع ذلك ، أخفقت تجربتان أخيرتان مكفوفتان ، خضعتا للتحكم بالغفل ، في تأكيد قدرة هرمون الاستروجين على إبطاء تطور مرض الزهايمر.

[30], [31], [32], [33]

العلاج المشترك

بما أن التسبب في مرض الزهايمر يبدو متعدد العوامل بطبيعته ، يبدو منطقيًا استخدام مزيج من العديد من الأدوية لعلاجها. ومن الممكن أن يكون في المستقبل في علاج مرض الزهايمر سوف تستخدم نهج موحد (متعددة الوسائط)، مماثلة لتلك المستخدمة حاليا في علاج ارتفاع ضغط الدم، وأمراض القلب، والسرطان، والإيدز. أظهر تحليل رجعي لنتائج تجربة لمدة 30 أسبوعا من tacrine أنه لوحظ تحسنا أكبر في المؤشرات الفنية والمعرفية في تلك النساء الذين تناولوا في وقت واحد هرمون الاستروجين. هناك دليل على وجود تأثير إيجابي لمزيج من مثبطات إنزيم الكولينستريز و memantine الجلوتامين. ومع ذلك ، فإن دراسة استطلاعية فقط لمجموعات من مثبطات إنزيم الكولينستريز مع هرمون الاستروجين أو الميمانتين أو غيرها من الأدوية سوف تثبت فعاليتها ويتم التوصية بها كعلاج قياسي. إن الجمع بين عقارين أو أكثر لا يؤدي دائمًا إلى زيادة التأثير. على سبيل المثال، عند اختباره فيتامين E وسيليجيلين وقد تبين أن كل من الصياغات ومتفوقة على همي على عدد من المؤشرات "noncognitive" تقييمها، ولكن عندما يقترن هذه الأدوية لم يكن لوحظ تأثير التضخيم إضافية. الجمع بين العلاج من مرض الزهايمر لا يشمل سوى مزيج من العديد من الأدوية، ولكن أيضا الجمع بين العلاج الدوائي مع التعرض لعوامل النفسية والاجتماعية من أجل تصحيح الاضطرابات المعرفية والسلوكية التي تحدث في مرض الزهايمر.

[34], [35], [36], [37], [38], [39], [40]