الخرف في مرض الزهايمر - العلاج

حتى الآن، وافقت إدارة الغذاء والدواء على أربعة مثبطات لأستيل كولينستريز - تاكرين، ودونيبيزيل، وريفاستيجمين، وجالانتامين - لعلاج مرض الزهايمر الخفيف إلى المتوسط، ومضاد مستقبلات الغلوتامات NMDA ميمانتين لعلاج الخرف الشديد.

[ 1 ]، [ 2 ]، [ 3 ]

تكرين

كان تاكرين (9-أمينو-1،2،3،4-رباعي هيدروأكريدين) أول مثبط لكولينستراز معتمد للاستخدام في مرض الزهايمر. وهو مثبط مركزي التأثير، غير تنافسي، وقابل للعكس لأستيل كولينستراز. على الرغم من تصنيعه عام 1945، إلا أن قدرته على تثبيط أستيل كولينستراز لم تُكتشف حتى عام 1953. يُبطئ تاكرين تطور الأعراض لدى بعض مرضى الزهايمر، ولكن يتطلب الأمر عدة أشهر من المعايرة للوصول إلى الجرعة العلاجية. يقتصر استخدام تاكرين في مرض الزهايمر على تناول أربع جرعات يوميًا والمراقبة الدورية لمستويات الدواء في المصل، بالإضافة إلى خطر التسمم الكبدي والآثار الجانبية المعدية المعوية.

الحركية الدوائية

يُمتص التاكرين جيدًا من الأمعاء، ولكن قد ينخفض توافره الحيوي بنسبة 30-40% عند تناوله مع الطعام. يصل تركيز الدواء في البلازما إلى ذروته بعد ساعة إلى ساعتين من تناوله عن طريق الفم. ويصل إلى تركيزات ثابتة بعد 24-36 ساعة من بدء تناوله بانتظام. يبلغ حجم توزيع التاكرين 300 لتر/كجم، ويتراوح عمر النصف بين ساعتين وثلاث ساعات. يُستقلب الدواء في الكبد بواسطة إنزيمات CYP1A2 وHCYP2D6. ويخضع لعملية الهيدروكسيل والاقتران لتكوين 1-هيدروكسي تاكرين. ونظرًا لأن كمية صغيرة جدًا من التاكرين تُفرز عن طريق الكلى، فلا حاجة لتعديل الجرعة لدى المرضى الذين يعانون من اختلال وظائف الكلى.

الديناميكا الدوائية

بناءً على التأثير الدوائي للتاكرين، يُمكن افتراض أن تأثيره العلاجي يرتبط بزيادة تركيز الأسيتيل كولين في الدماغ. العلاقة بين تركيز التاكرين في البلازما والجرعة المُتناولة من الدواء غير خطية. تركيزات التاكرين في البلازما لدى النساء أعلى بمرتين منها لدى الرجال، ربما بسبب انخفاض نشاط CYP1A2. بما أن مكونات دخان التبغ تُحفز CYP1A2، فإن مستوى التاكرين في المصل لدى المدخنين أقل بمقدار الثلث منه لدى غير المدخنين. لا يتأثر تصفية التاكرين بالعمر.

التجارب السريرية

تجدر الإشارة إلى التباين الكبير في سلامة المنهجية لمختلف التجارب السريرية التي قيّمت فعالية التاكرين في مرض الزهايمر. أظهرت الدراسات الأولى نتائج واعدة، لكنها لم تكن خاضعة للرقابة. وكانت نتائج الدراسات اللاحقة في ثمانينيات القرن الماضي متباينة، بسبب عيوب منهجية، منها عدم كفاية الجرعات أو قصر مدة العلاج. ولم يُعتمد الدواء للاستخدام إلا بعد أن أثبتت دراستان مُحكمتا التصميم، امتدتا على مدار 12 و30 أسبوعًا، فعالية التاكرين.

المشاكل المرتبطة باستخدام الدواء

لتحقيق تأثير علاجي، يجب ألا تقل الجرعة اليومية من التاكرين عن 80 ملغ، وعادةً ما تزيد عن 120 ملغ. يجب ألا تقل فترة المعايرة اللازمة للوصول إلى جرعة 120 ملغ/يوم عن 12 أسبوعًا. في حال حدوث آثار جانبية معوية أو زيادة في نشاط إنزيمات ناقلة الأمين، يمكن تمديد فترة المعايرة. يجب إيقاف التاكرين إذا تجاوز نشاط إنزيمات ناقلة الأمين في الكبد الحد الأعلى الطبيعي بخمس مرات. مع ذلك، يمكن استئناف تناول الدواء بعد عودة مستويات إنزيمات ناقلة الأمين إلى وضعها الطبيعي، حيث قد يصل عدد كبير من المرضى في هذه الحالة إلى جرعة أعلى من الجرعة الأولية مع معايرة أبطأ. لم تُلاحظ أي نتائج مميتة بسبب التهاب الكبد خلال التجارب السريرية. يجب استخدام التاكرين بحذر في حالات عدم انتظام ضربات القلب فوق البطيني وقرحة المعدة، لأنه يعزز نشاط الجهاز العصبي السمبتاوي.

تأثيرات جانبية

غالبًا ما يُسبب التاكرين آثارًا جانبية في الجهاز الهضمي، تشمل عسر الهضم، والغثيان، والقيء، والإسهال، وفقدان الشهية، وآلام البطن. عند تناول الدواء، من الضروري مراقبة نشاط إنزيمات ناقلة الأمين بانتظام للكشف المبكر عن أمراض الكبد، إلا أنها غالبًا ما تبقى بدون أعراض. على الرغم من أن تواتر العديد من الآثار الجانبية لدى المرضى الذين يتناولون التاكرين كان مشابهًا لتواترها في المجموعة الضابطة التي تناولت الدواء الوهمي، إلا أن الانسحاب من الدراسة كان أكثر شيوعًا بشكل ملحوظ في المجموعة التي تناولت الدواء التجريبي.

تفاعلات الأدوية

عند دمج التاكرين مع الثيوفيلين أو السيميتيدين، يرتفع تركيز كلا الدوائين في المصل نظرًا لاستقلابهما بواسطة إنزيم CYP1A2. يثبط التاكرين نشاط إنزيم بوتيل كولينستراز، وهو إنزيم يضمن تحلل السكسينيل كولين، مما يُطيل من تأثير مُرخيات العضلات.

[ 4 ]

الجرعة

لا يُوصف تاكرين إلا بعد فحص بدني شامل وتحديد نشاط إنزيمات ناقلة الأمين في الكبد. يبدأ العلاج بجرعة 10 ملغ 4 مرات يوميًا، ثم تُزاد كل 6 أسابيع بمقدار 10 ملغ لتصل إلى جرعة 40 ملغ 4 مرات يوميًا. قد تُحدّ الآثار الجانبية المعدية المعوية، أو ارتفاع مستويات إنزيمات ناقلة الأمين، أو غيرها من الآثار الجانبية، من زيادة الجرعة. يمكن تحسين تحمل الدواء بتناوله مع الطعام، ولكن ينخفض التوافر الحيوي بنسبة 30-40%. في حال ارتفاع مستويات إنزيمات ناقلة الأمين، لا ينبغي زيادة الجرعة مرة أخرى، وقد يتطلب الأمر تخفيضها. في حال التوقف عن تناول تاكرين لأكثر من 4 أسابيع، يُستأنف العلاج بجرعة 10 ملغ 4 مرات يوميًا.

مراقبة الكبد وإعادة الإعطاء

إذا كان المريض يتحمل التاكرين جيدًا، دون زيادة كبيرة في مستويات ناقلة أمين الكبد (مستويات ألانين أمينوترانسفيراز (ALT) لا تتجاوز الحد الأعلى الطبيعي بأكثر من مرتين)، فمن المستحسن تحديد نشاط ALT مرة كل أسبوعين لمدة 16 أسبوعًا، ثم مرة واحدة شهريًا لمدة شهرين، ثم مرة واحدة كل 3 أشهر. إذا تجاوز مستوى ALT الحد الأعلى الطبيعي بمقدار 2-3 مرات، فمن المستحسن إجراء هذه الدراسة أسبوعيًا. إذا تجاوز مستوى ALT الحد الأعلى الطبيعي بمقدار 3-5 مرات، فيجب تقليل جرعة التاكرين إلى 40 ملغ يوميًا ويجب مراقبة نشاط الإنزيم أسبوعيًا. عندما يعود مستوى ALT إلى طبيعته، يمكن استئناف معايرة الجرعة، بينما يجب تحديد نشاط ناقلة الأمين مرة كل أسبوعين. إذا تجاوز مستوى ALT الحد الأعلى الطبيعي بمقدار 5 مرات، فيجب إيقاف الدواء ومواصلة المراقبة بحثًا عن علامات محتملة لالتهاب الكبد السام. في حال ظهور اليرقان (مع تجاوز مستويات البيليروبين الكلية عادةً 3 ملغ/ديسيلتر) أو أعراض فرط الحساسية (مثل الحمى)، يجب إيقاف علاج التاكرين نهائيًا دون إعادة البدء به. في دراسات حول التأثير السام للكبد للتاكرين، تمكن 88% من المرضى من استئناف العلاج بالدواء، وفي 72% من الحالات، تم الوصول إلى جرعة أعلى من الجرعة التي تستدعي إيقاف الدواء.

عند استئناف تناول التاكرين، يجب قياس مستويات إنزيمات المصل أسبوعيًا. بمجرد عودة نشاط إنزيمات ناقلة الأمين إلى طبيعته، يُستأنف تناول التاكرين بجرعة 10 ملغ 4 مرات يوميًا. بعد 6 أسابيع، يمكن زيادة الجرعة إذا لم تظهر أي آثار جانبية خطيرة، وإذا لم تتجاوز مستويات إنزيمات ناقلة الأمين ثلاثة أضعاف الحد الأعلى الطبيعي أو أكثر. بمجرد عودة مستويات إنزيمات ناقلة الأمين إلى طبيعتها، يمكن استئناف العلاج حتى لو تجاوزت مستويات إنزيم ألانين أمينوترانسفيراز (ALT) عشرة أضعاف الحد الأعلى الطبيعي. مع ذلك، في حالات فرط الحساسية للتاكرين، والتي تتجلى في فرط الحمضات أو التهاب الكبد الحبيبي، لا يُسمح بإعادة تناول الدواء.

[ 5 ]، [ 6 ]، [ 7 ]، [ 8 ]

التأثير العلاجي للتاكرين

قد يُطيل التاكرين بقاء مرضى الزهايمر على قيد الحياة، ويُقلل من الحاجة إلى الإقامة في المؤسسات. أظهرت متابعةٌ لمدة عامين لـ 90% من 663 مريضًا، في تجربة سريرية استمرت 30 أسبوعًا على التاكرين، أن من تناولوا أكثر من 80 ملغ من التاكرين يوميًا كانوا أقل عرضة للوفاة أو الإقامة في المؤسسات مقارنةً بمن تناولوا جرعات أقل من الدواء (نسبة الأرجحية > 2.7). على الرغم من أن عدم وجود مجموعة ضابطة يُصعّب تعميم النتائج، إلا أن علاقة الجرعة بالاستجابة تجعلها واعدة.

[ 9 ]، [ 10 ]

دونينيسيل

هيدروكلوريد دونيبيزيل (2،3-ثنائي هيدرو-5،6-ديميثوكسي-2[[1-(فينيل ميثيل)-4-بيبيريدينيل] ميثيل]-1H-إندين-1-مونو هيدروكلوريد) هو ثاني مثبط لأستيل كولينستراز معتمد في الولايات المتحدة الأمريكية لعلاج مرض الزهايمر. يتميز عن التاكرين بمزايا عديدة، منها إمكانية تناوله مرة واحدة يوميًا، وعدم وجود أي سمية كبدية ملحوظة، وضرورة مراقبة نشاط إنزيم المصل بانتظام. بالإضافة إلى ذلك، لا حاجة لمعايرة الجرعة لفترات طويلة، ويمكن بدء العلاج فورًا بالجرعة العلاجية. في التجارب المخبرية، يتميز دونيبيزيل بانتقائيته النسبية في تثبيط أستيل كولينستراز، وتأثيره على بوتيل كولينستراز أقل.

الحركية الدوائية

عند تناوله عن طريق الفم، يصل التوافر الحيوي لدونيبيزيل إلى 100%، ولا يتأثر بتناول الطعام. يصل تركيز الدواء في البلازما إلى ذروته بعد 3-4 ساعات من تناوله عن طريق الفم بحجم توزيع ثابت يبلغ 12 لتر/كجم. يرتبط دونيبيزيل ببروتينات البلازما بنسبة 96%، وخاصة الألبومين (75%) وبروتين ألفا1 السكري الحمضي (21%). تصل مستويات البلازما إلى الحالة المستقرة بعد 15 يومًا، مع إمكانية زيادة تركيزات دونيبيزيل بمقدار 4-7 أضعاف. تبلغ فترة نصف الإخراج 70 ساعة. يُستقلب دونيبيزيل في الكبد بواسطة إنزيمات CYP3D4 وCYP2D6 ويخضع لعملية الجلوكورونيد. ونتيجة لذلك، يتكون مستقلبان نشطان، ومستقلبان غير نشطين والعديد من المستقلبات الصغيرة - تُفرز جميعها في البول. وفقًا للشركة المُصنِّعة، في أمراض الكبد (مثل تليف الكبد الكحولي غير المُتقدِّم)، تنخفض تصفية الدواء من الكبد بنسبة ٢٠٪ مقارنةً بالأشخاص الأصحاء. أما في أمراض الكلى، فلا يطرأ أي تغيير على تصفية الدونيبيزيل.

الديناميكا الدوائية

دونيبيزيل مثبط غير تنافسي وقابل للعكس لتحلل الأسيتيل كولين. وبالتالي، فهو يزيد بشكل رئيسي من التركيز المشبكي لهذا الناقل العصبي في الدماغ. يُعد دونيبيزيل مثبطًا أكثر فعالية للأستيل كولينستراز من التاكرين، وأكثر فعالية في تثبيط الأسيتيل كولينستراز بـ 1250 مرة من البوتيل كولينستراز. هناك علاقة خطية بين الجرعة الفموية (1-10 ملغ/يوم) وتركيز الدواء في البلازما.

التجارب السريرية

أثبتت العديد من التجارب السريرية فعاليته في إبطاء تطور أعراض مرض الزهايمر. في دراسة مزدوجة التعمية، مضبوطة بدواء وهمي، استمرت 12 أسبوعًا، أُجريت على مرضى يُحتمل تشخيصهم بمرض الزهايمر، أدى تناول 5 ملغ من الدونيبيزيل يوميًا إلى تحسن ملحوظ في مقياس ADAS-Cog (مقياس تقييم مرض الزهايمر/المقياس الفرعي المعرفي) مقارنةً بالدواء الوهمي. لم يُلاحظ أي تأثير ملحوظ مع الجرعات المنخفضة (1 ملغ و3 ملغ يوميًا). في دراسة أخرى مزدوجة التعمية، مضبوطة بدواء وهمي، استمرت 12 أسبوعًا، أدت جرعات 5 ملغ و10 ملغ من الدونيبيزيل إلى تحسن ملحوظ في مقياس ADAS-Cog مقارنةً بالدواء الوهمي. لم تكن الفروق بين مجموعتي 5 ملغ و10 ملغ ذات دلالة إحصائية. في فحص المتابعة بعد فترة استراحة لمدة 3 أسابيع، لم يُكتشف أي تأثير علاجي للدونيبيزيل. وبحلول نهاية الأسبوع الثاني عشر، أظهر المرضى الذين يتناولون الدونيبيزيل أيضًا تحسنًا كبيرًا إحصائيًا (عند مقارنتهم بمجموعة الدواء الوهمي) على مقياس CIВIC-Plus، والذي يسمح بتقييم الانطباع السريري للطبيب بناءً على نتائج محادثة مع المريض ومقدم الرعاية له.

كما تم إثبات فعالية الدونيبيزيل في دراسة استمرت 30 أسبوعًا لتقييم حالة المرضى باستخدام مقياسي ADAS وCIВIC-Plus. تضمنت الأسابيع الـ 24 الأولى من الدراسة علاجًا فعالًا وتم تنظيمها وفقًا لمبدأ التعمية المزدوجة والتحكم بالدواء الوهمي؛ وكانت الأسابيع الستة الأخيرة فترة غسل منظمة وفقًا لمبدأ التعمية والتحكم بالدواء الوهمي. تم توزيع المرضى عشوائيًا على ثلاث مجموعات، تلقت إحداها الدونيبيزيل بجرعة 5 ملغ/يوم، وأخرى - 10 ملغ/يوم (بعد أسبوع من تناول 5 ملغ/يوم)، والثالثة - دواء وهمي. بحلول نهاية الـ 24 أسبوعًا، لوحظ تحسن ذو دلالة إحصائية (مقارنة بالدواء الوهمي) وفقًا لمقياسي ADAS-Cog وCIВIC-Plus في كلتا المجموعتين من المرضى الذين يتناولون الدونيبيزيل. لم تكن هناك فروق ذات دلالة إحصائية بين المرضى الذين يتناولون 5 ملغ و10 ملغ من الدونيبيزيل. مع ذلك، بنهاية فترة الغسل العمياء التي استمرت ستة أسابيع، لم تُلاحظ أي فروق جوهرية في مؤشر ADAS-Cog بين المرضى الذين تناولوا الدونيبيزيل والدواء الوهمي. يشير هذا إلى أن الدونيبيزيل لا يؤثر على مسار المرض. لم تُجرَ أي دراسات مقارنة مباشرة بين التاكرين والدونيبيزيل، ولكن أعلى درجة تحسن في مؤشر ADAS-Cog مع الدونيبيزيل كانت أقل منها مع التاكرين.

المشاكل المرتبطة باستخدام الدواء

لا يُسبب دونيبيزيل أي تأثير سام للكبد. ولأنه يُعزز نشاط الجهاز الباراسمبثاوي، يجب توخي الحذر عند وصفه للمرضى الذين يُعانون من اضطراب نظم القلب فوق البطيني، بما في ذلك متلازمة الجيب الأنفي المريض. نظرًا لتأثيره المُحاكي للجهاز الباراسمبثاوي، يُمكن أن يُسبب دونيبيزيل خللًا في الجهاز الهضمي ويزيد من حموضة العصارة المعدية. أثناء العلاج بالدونيبيزيل، يجب مراقبة المرضى الذين يتناولون مضادات الالتهاب غير الستيرويدية (NSAIDs) والذين لديهم تاريخ من قرحة المعدة عن كثب نظرًا لخطر حدوث نزيف معدي معوي. عند تناول جرعة 10 ملغ يوميًا، يُلاحظ الغثيان والإسهال والقيء بشكل أكثر تكرارًا مقارنةً بتناول جرعة 5 ملغ يوميًا.

تأثيرات جانبية

تشمل الآثار الجانبية الأكثر شيوعًا لدواء دونيبيزيل الإسهال، والغثيان، والأرق، والقيء، والتقلصات، والتعب، وفقدان الشهية (الجدول 9.6). عادةً ما تكون هذه الآثار خفيفة وتزول مع استمرار العلاج. الآثار الجانبية أكثر شيوعًا لدى النساء وكبار السن. يُعد الغثيان والإسهال والقيء من أكثر الآثار الجانبية شيوعًا لدواء دونيبيزيل والتي قد تؤدي إلى التوقف عن العلاج. في إحدى الدراسات المذكورة، كان المرضى الذين يتناولون 10 ملغ يوميًا (بعد أسبوع من تناول 5 ملغ يوميًا) أكثر عرضة للتوقف عن العلاج مقارنةً بمن يتناولون 5 ملغ يوميًا. في مرحلة الدراسة المفتوحة، عندما رُفعت الجرعة إلى 10 ملغ يوميًا بعد 6 أسابيع، كانت هذه الآثار الجانبية أقل شيوعًا مقارنةً بالمعايرة السريعة؛ وكان معدل حدوثها مساويًا لمعدل حدوثها لدى المرضى الذين يتناولون 5 ملغ يوميًا.

تفاعلات الأدوية

تُظهر الدراسات المختبرية أن جزءًا كبيرًا من الدواء المُتناول يرتبط ببروتينات البلازما، ويمكن أن يُحل محل أدوية أخرى (مثل فوروسيميد، ووارفارين، وديجوكسين) من ارتباطها بالبروتين. ومع ذلك، لا يزال من غير الواضح ما إذا كانت هذه الظاهرة ذات أهمية سريرية. هذا السؤال بالغ الأهمية، نظرًا لأن العديد من مرضى الزهايمر يتناولون عدة أدوية في وقت واحد. على الرغم من أن الشركة المُصنِّعة تُفيد بأن ارتباط الدونيبيزيل بالألبومين لا يتأثر بالفوروسيميد أو الوارفارين أو الديجوكسين، إلا أنه لا يزال من غير الواضح كيف يتغير تأثير الدونيبيزيل لدى المرضى الذين يعانون من نقص التغذية أو الهزال. كما تُفيد الشركة المُصنِّعة بأن الدونيبيزيل ليس له تأثير دوائي حركي كبير على تأثير الوارفارين أو الثيوفيلين أو السيميتيدين أو الديجوكسين، على الرغم من عدم وجود بيانات تُؤكد ذلك. بسبب حصار إنزيم بوتيل كولينستراز، قد يتعزز تأثير السكسينيل كولين. قد تُثبِّط الأدوية المُثبِّطة لإنزيمي CYP2D6 أو CYP3A4 استقلاب الدونيبيزيل، مما يؤدي إلى زيادة مستويات كلا المركبين في المصل. في المقابل، قد تزيد مُحفِّزات CYP2D6 أو CYP3A4 من طرح الدونيبيزيل.

الجرعة والإدارة

يتوفر دونيبيزيل على شكل أقراص تحتوي على ٥ ملغ و١٠ ملغ من هيدروكلوريد دونيبيزيل. يُنصح ببدء العلاج بجرعة ٥ ملغ مرة واحدة يوميًا. وللحد من الآثار الجانبية التي تحدث خلال ذروة تركيز الدواء، يُعطى الدواء عادةً مساءً، مع بلوغ ذروة تركيزه في البلازما أثناء النوم. لا تسمح نتائج التجارب السريرية بإعطاء إجابة قاطعة حول ما إذا كان من المستحسن زيادة جرعة دونيبيزيل من ٥ إلى ١٠ ملغ يوميًا. على الرغم من عدم وجود فروق ذات دلالة إحصائية في فعالية هاتين الجرعتين، فقد لوحظ اتجاه نحو فعالية أعلى لجرعة ١٠ ملغ/يوم مقارنةً بجرعة ٥ ملغ/يوم. يجب على المريض والطبيب معًا اتخاذ قرار بشأن ما إذا كان من المناسب زيادة الجرعة إلى ١٠ ملغ/يوم. يبلغ عمر النصف ٧٠ ساعة، ولكن تم تحديد هذا المؤشر لدى الشباب، ولم تُجرَ دراسات مماثلة لدى كبار السن. بما أن التغيرات في الحركية الدوائية والديناميكية الدوائية لدى المرضى المسنين قد تؤدي إلى زيادة فترة نصف إخراج الدواء، يُفضل استخدام جرعة 5 ملغ يوميًا لدى هؤلاء المرضى. تشير التجربة إلى أن زيادة الجرعة من 5 ملغ إلى 10 ملغ يوميًا يجب ألا تتجاوز 4-6 أسابيع، مع مراقبة دقيقة للآثار العلاجية والآثار الجانبية المحتملة.

[ 11 ]، [ 12 ]، [ 13 ]، [ 14 ]

غالانتامين

مثبط تنافسي عكسي للأستيل كولينستراز، لا يؤثر على بوتيريل كولينستراز. بالإضافة إلى ذلك، وبفضل تأثيره التآزري، فإنه قادر على زيادة حساسية مستقبلات الكولين النيكوتينية. أظهرت التجارب متعددة المراكز التي أُجريت في الولايات المتحدة وأوروبا أن الدواء بجرعات 16 ملغ/يوم و24 ملغ/يوم يُحسّن درجات مقياس ADAS، مما يعكس حالة الكلام والذاكرة والوظائف الحركية. ولوحظت آثار جانبية لدى 13% من المرضى الذين يتناولون 16 ملغ/يوم و17% من المرضى الذين يتناولون 24 ملغ/يوم. حاليًا، تمت الموافقة على استخدام الدواء لعلاج مرض الزهايمر من قِبل إدارة الغذاء والدواء الأمريكية.

[ 15 ]، [ 16 ]، [ 17 ]، [ 18 ]

ريفاستيجمين

مثبط إنزيم كاربامات كولينستراز "شبه غير رجعي" ذو تأثير انتقائي في الحصين والقشرة الدماغية. في دراسة مزدوجة التعمية، مضبوطة بدواء وهمي، استمرت 26 أسبوعًا، كان الدواء أكثر فعالية من الدواء الوهمي، حيث كان له تأثير إيجابي على الذاكرة والوظائف الإدراكية الأخرى، بالإضافة إلى الأنشطة اليومية للمريض. كان للجرعات العالية (6-12 ملغ/يوم) تأثير أكثر وضوحًا من الجرعات المنخفضة (1-4 ملغ). لم تختلف فعالية الأخيرة عن الدواء الوهمي في إحدى الدراسات. يبدأ العلاج عادةً بجرعة 1.5 ملغ مرتين يوميًا، ثم، مع مراعاة التأثير، يمكن زيادتها تدريجيًا إلى 3 ملغ مرتين يوميًا، ثم 4.5 ملغ مرتين يوميًا، ثم 6 ملغ مرتين يوميًا. يجب أن تكون الفترة الفاصلة بين زيادات الجرعات من أسبوعين إلى أربعة أسابيع على الأقل. تحدث آثار جانبية (بما في ذلك فقدان الوزن) لدى حوالي نصف المرضى الذين يتناولون جرعات عالية من الدواء، وفي 25% من الحالات تتطلب التوقف عن تناوله.

ميمانتين مشتق من الأمانتادين، وهو مضاد غير تنافسي لمستقبلات NMDA منخفض الألفة، ومُعدِّل لانتقال الغلوتامات. أظهرت دراسات مزدوجة التعمية، مضبوطة بدواء وهمي، أن علاج ميمانتين يُبطئ تطور ضعف الإدراك لدى مرضى الزهايمر المصابين بخرف متوسط إلى شديد، ويزيد من الدافعية والنشاط الحركي والاستقلالية في الحياة اليومية، ويُخفف العبء على مقدمي الرعاية. الجرعة الأولية من ميمانتين هي 5 ملغ يوميًا، تُزاد إلى 10 ملغ يوميًا بعد أسبوع، وإلى 20 ملغ يوميًا بعد أسبوعين إلى ثلاثة أسابيع إذا لم يكن التأثير كافيًا. يمكن زيادة الجرعة لاحقًا إلى 30 ملغ يوميًا عند الضرورة.

الأساليب الدوائية التجريبية لعلاج مرض الزهايمر

[ 19 ]، [ 20 ]، [ 21 ]، [ 22 ]، [ 23 ]، [ 24 ]، [ 25 ]، [ 26 ]

مثبطات الكولينستراز

فيزوستيغمين مثبط كولينستراز قصير المفعول وقابل للعكس، ويتطلب جرعات متكررة. استخدامه محدود بسبب الآثار الكولينية الطرفية المتكررة، مثل الغثيان والقيء. طُوّرت تركيبة فموية طويلة المفعول من فيزوستيغمين، وأثبتت فعاليتها في التجارب السريرية من المرحلة الثالثة، ولكنها لم تعد تُستخدم بسبب آثارها الجانبية المتكررة.

إبتاستيغمين هو شكل طويل المفعول من فيزوستيغمين (هبتيل فيزوستيغمين)، وقد أظهر بعض الفائدة في علاج مرض الزهايمر، على الرغم من أن منحنى الاستجابة للجرعة كان مقلوبًا على شكل حرف U. ونظرًا لآثاره الجانبية المعدية المعوية المتكررة، ووجود حالة مُبلغ عنها من ندرة المحببات، لا يُنصح باستخدام هذا الدواء لعلاج مرض الزهايمر.

الميتريفونات مثبطٌ غير رجعي للأستيل كولينستراز، يشبه في تركيبه الكيميائي الغازات السامة. يُثبط الميتريفونات الأستيل كولينستراز بدرجة أكبر بكثير من البوتيل كولينستراز. ويُستخدم حاليًا لعلاج داء البلهارسيات. يتحول الدواء داخل الجسم الحي إلى ديكلوروفوس، وهو مثبط عضوي طويل المفعول للكولينستراز. أظهرت الدراسات على الحيوانات والتجارب السريرية المبكرة نتائج واعدة، ولكن نظرًا لسمية الدواء، لم يُعتمد استخدامه حاليًا لعلاج مرض الزهايمر.

[ 27 ]، [ 28 ]

منبهات مستقبلات المسكارين

حتى الآن، تم تحديد خمسة أنواع من مستقبلات المسكارين (M1-M5) التي تشارك في التحكم في الوظائف الإدراكية والوضعية. ترتبط هذه المستقبلات ببروتين ج، وتوجد في الدماغ والجهاز العصبي اللاإرادي. مستقبلات M1 هي الأكثر شيوعًا في مناطق الدماغ المسؤولة عن الذاكرة والتعلم، ولا تتأثر بتطور مرض الزهايمر. تُعد مستقبلات M4 ذات أهمية خاصة نظرًا لزيادة كثافتها في القشرة المخية في مرض الزهايمر. عند إعطائها جهازيًا، لا تتمكن مناثرات مستقبلات المسكارين من محاكاة التحفيز النبضي الطبيعي للمستقبلات، وهو ما يُحتمل أن يكون سبب انخفاض حساسيتها (إزالة التحسس). ومع ذلك، ووفقًا لبعض البيانات، قد يكون التحفيز المنشط للمستقبلات مهمًا في عمليات الانتباه والحفاظ على اليقظة. وقد أظهرت الدراسات السريرية لمثبطات مستقبلات المسكارين أنها يمكن أن يكون لها تأثير إيجابي. ومن الممكن أن تكون هذه الأدوية أكثر فائدة في المرحلة المتأخرة من المرض، عندما يتم تقليل عدد الخلايا العصبية الكولينية قبل المشبكية بشكل كبير، أو بالاشتراك مع مثبطات الكولينستراز.

ميلاميلين. ناهض جزئي غير محدد لمستقبلات المسكارين، يُحسّن الوظائف الإدراكية في نموذج مختبري. يتمتع الدواء بتحمل جيد من قِبل كل من الأصحاء ومرضى الزهايمر. على الرغم من أن جرعة الميلاميلين اللازمة لتحفيز الجهاز الكوليني المركزي أقل من الجرعة التي تضمن تنشيط الجهاز الكوليني المحيطي، إلا أن الآثار الجانبية، مثل الغثيان والقيء وتقلصات البطن المؤلمة، محتملة عند استخدام الدواء. تُجرى حاليًا دراسة متعددة المراكز حول دور الميلاميلين في علاج مرض الزهايمر.

زانوميلين. ناهض جزئي لمستقبلات M1 وM4. أظهرت الدراسات تحمّلًا مُرضيًا للدواء بشكل عام، ولكن في بعض الحالات، تعيّن إيقاف الدواء بسبب آثار جانبية في الجهاز الهضمي وانخفاض ضغط الدم الشرياني. أظهرت تجربة من المرحلة الثالثة تأثيرًا إيجابيًا للزانوميلين على الأعراض "غير المعرفية". كما دُرست أيضًا صيغة للدواء تُعطى عبر الجلد.

النيكوتين

تلعب مستقبلات الأستيل كولين النيكوتينية أيضًا دورًا مهمًا في الوظائف الإدراكية. فمن خلال ارتباطها بالمستقبلات قبل المشبكية، يُسهّل النيكوتين إطلاق الأستيل كولين وغيره من النواقل العصبية المرتبطة بالتعلم والذاكرة. وبناءً على ذلك، يُمكن افتراض أن مُنشِّطات مستقبلات النيكوتين قد تكون فعالة في علاج مرض الزهايمر.

كشفت الدراسات الباثومورفولوجية والتصوير العصبي الوظيفي عن انخفاض في عدد مستقبلات النيكوتين لدى مرضى ألزهايمر. عند وصف النيكوتين لمرضى ألزهايمر، ينخفض عدد أخطاء التسلل. عند العلاج بالنيكوتين، يُلاحظ تأثيره الجانبي على الحالة العاطفية. يمكن إعطاء النيكوتين عبر الجلد أو عن طريق الوريد. ويُفترض أنه مع تقدم المرض، ستنخفض فعالية النيكوتين بالتوازي مع انخفاض عدد وحساسية مستقبلات النيكوتين.

آليات موت الخلايا العصبية. ترتبط آفاق علاج مرض الزهايمر بتطوير أدوية قادرة على التأثير على آليات تلف الخلايا العصبية وموتها.

عوامل أخرى تؤثر على انتقال الغلوتامات

كما ذُكر سابقًا، قد يُعزز انتقال الغلوتامات المُتزايد موت الخلايا المبرمج. لهذا السبب، قد يكون أنيراسيتام وأمباكينات مُفيدين في علاج مرض الزهايمر.

أنيراسيتام مشتق من البيروليدين، يؤثر على مستقبلات الغلوتامات الأيضية والحساسة لمستقبلات AMPA. يُسهّل التعديل الإيجابي لهذه المستقبلات انتقال الكولين. في حيوانات المختبر والبشر الذين يعانون من ضعف إدراكي مُستحث تجريبيًا، حسّن أنيراسيتام أداء الاختبارات. كما أظهرت بعض الدراسات السريرية قدرته على التأثير إيجابيًا على الوظائف الإدراكية، ولكن لم يؤكدها باحثون آخرون. لوحظت أعراض ارتباك، وتعب، وقلق، وأرق، وبعض الآثار الجانبية الأخرى عند تناول الدواء، ولكنها لم تستلزم التوقف عن تناوله. لم يكن للدواء تأثير كبير على وظائف الكبد.

الأمباكينات. قد يؤدي انخفاض عدد مستقبلات الغلوتامات AMPA الموجودة في دماغ مرضى الزهايمر إلى اختلال توازن الكالسيوم وتلف الخلايا العصبية. يمكن للأمباكينات أن تزيد من نشاط مستقبلات AMPA، وتُسهّل عمليات التعلم والذاكرة من خلال تعزيز التنشيط طويل الأمد. وقد أظهرت التجارب السريرية للمرحلة الثانية، المُضبوطة بدواء وهمي، على الأمباكينات على رجال بالغين أصحاء، قدرة هذه الأدوية على تحسين التذكر الفوري. وتجري حاليًا دراسة سلامة وفعالية الأمباكين CX-516.

عوامل تقليل الإجهاد التأكسدي

قد يكون أكسدة الجذور الحرة سببًا لتلف الخلايا العصبية في مرض الزهايمر وغيره من الأمراض العصبية التنكسية. علاوة على ذلك، قد تُسبب الجذور الحرة التأثير السام لبيتا أميلويد في مرض الزهايمر (بايك، كوتمان، 1996). وبناءً على ذلك، قد تكون الأدوية المضادة للأكسدة فعالة في علاج مرض الزهايمر.

فيتامين هـ والسيليجيلين. لفيتامين هـ والسيليجيلين تأثيرات مضادة للأكسدة. أظهرت دراسة مزدوجة التعمية، مضبوطة بدواء وهمي، استمرت عامين، أن تناول فيتامين هـ (2000 وحدة دولية/يوم) والسيليجيلين (10 ملغ/يوم)، منفردين أو مجتمعين، أدى إلى تأخير بعض الأحداث التي كانت بمثابة معايير لتقييم الفعالية: الوفاة، والإقامة في دار رعاية المسنين، وفقدان وظائف الرعاية الذاتية. ومع ذلك، لم يُلاحظ أي تحسن في التأثير مع الجمع بين السيليجيلين وفيتامين هـ. ولم يُحسّن أيٌّ من الدواءين أو الجمع بينهما الوظيفة الإدراكية مقارنةً بالقيمة الأساسية أو الدواء الوهمي.

الإيديبينون. يُشبه الإيديبينون كيميائيًا اليوبيكوينون، وهو ناتج وسيط للفسفرة التأكسدية. في دراسة مزدوجة التعمية، مُحكمة بدواء وهمي، كان للإيديبينون بجرعات تصل إلى 360 ملغ/يوم تأثير إيجابي على مرضى الزهايمر. أظهر المرضى الذين تناولوا الإيديبينون نتائج أفضل في مقياس ADAS (بما في ذلك المقياس الفرعي المعرفي ADAS-Cog) ونتائج أعلى في الانطباع السريري الشامل بعد 6 أشهر و12 شهرًا من العلاج مقارنةً بالمرضى الذين تناولوا دواءً وهميًا. تُجرى حاليًا تجارب سريرية للمرحلة الثالثة على الإيديبينون في الولايات المتحدة.

تم اختبار مستخلصات نبات الجنكة بيلوبا، التي يُحتمل أن تمتلك نشاطًا مضادًا للأكسدة ومضادًا للكولستراز، على نطاق واسع في علاج مرض الزهايمر. وقد أظهرت العديد من الدراسات أن لها تأثيرًا إيجابيًا متوسطًا على بعض الوظائف الإدراكية، إلا أن تأثيرها على الحالة العامة ضئيل نسبيًا. هناك حاجة إلى مزيد من الدراسات حول فعالية هذه الأدوية. حاصرات قنوات الكالسيوم. بما أن اضطراب توازن الكالسيوم قد يكون أحد آليات تلف الخلايا العصبية وموتها، فقد أُجريت تجارب سريرية على حاصرات قنوات الكالسيوم (مضادات الكالسيوم) في علاج مرض الزهايمر.

نيموديبين. أُفيد بأن نيموديبين يُحسّن التعلم والذاكرة لدى البشر وحيوانات المختبر، على الرغم من أن باحثين آخرين لم يؤكدوا هذه النتائج. من الممكن أن تكون الخلايا العصبية حساسة بشكل انتقائي لجرعة معينة من نيموديبين، وذلك اعتمادًا على مستوى الكالسيوم الأمثل في الخلايا. لذلك، في إحدى الدراسات التي أُجريت على مرضى الزهايمر، تحسّن أداء الذاكرة (دون الوظائف الإدراكية الأخرى) عند تناول نيموديبين بجرعة منخفضة نسبيًا (90 ملغ/يوم)، بينما لم يختلف تأثير الدواء عند تناول جرعة أعلى (180 ملغ/يوم) عن تأثير الدواء الوهمي.

عامل نمو الأعصاب

عامل نمو الأعصاب (NGF) مادة ضرورية لبقاء الخلايا العصبية الكولينية وتجديدها ووظائفها. ينقله العصبونات في اتجاه رجعي ويرتبط بمستقبلات في المنطقة القاعدية الأمامية للدماغ، والحُصين، والقشرة المخية. يؤدي هذا إلى زيادة تخليق الأستيل كولين نتيجة زيادة إنتاج إنزيم ناقل الأستيل كولين، وهو إنزيم يضمن تخليق هذا الناقل العصبي. وقد تم الكشف عن الخصائص العصبية الوقائية لعامل نمو الأعصاب لدى الرئيسيات في تجربة أجريت على تلف الخلايا العصبية. وفي إحدى الدراسات السريرية، لوحظت زيادة في تدفق الدم الدماغي، وتحسن في الذاكرة اللفظية، وزيادة في كثافة المستقبلات النيكوتينية لدى 3 مرضى تلقوا عامل نمو الأعصاب داخل البطين. ويبدو أن عامل نمو الأعصاب ينظم حالة المستقبلات النيكوتينية، وهو قادر على تعزيز استقلاب الجلوكوز في الدماغ. ومع ذلك، نظرًا لعدم قدرته على اختراق الحاجز الدموي الدماغي، فإن استخدامه السريري محدود. قد يكون استخدام المواد القادرة على اختراق الحاجز الدموي الدماغي وتعزيز عمل عامل نمو الأعصاب الداخلي فعالًا في علاج مرض الزهايمر وغيره من الأمراض العصبية التنكسية.

الإستروجينات

يمكن للإستروجينات منع ترسب الأميلويد في الدماغ، وتعزيز بقاء الخلايا العصبية الكولينية ونموها. أظهرت دراسة صغيرة، مُحكمة بالدواء الوهمي، أن تناول 17-بي-إستراديول لمدة 5 أسابيع يُحسّن الانتباه والذاكرة اللفظية. تؤكد البيانات الوبائية بشكل غير مباشر أن الإستروجينات يمكن أن تُؤخر ظهور مرض الزهايمر. في دراسة استباقية أجريت على مجموعة كبيرة من النساء، تناولت 12.5% منهن الإستروجينات كعلاج بديل بعد انقطاع الطمث، لوحظ أن النساء اللواتي تناولن الإستروجينات أُصبن بمرض الزهايمر في سن متأخرة مقارنةً بالنساء اللواتي لم يتناولن الهرمونات. كان الخطر النسبي للإصابة بمرض الزهايمر لدى النساء اللواتي لم يتناولن الإستروجينات بعد انقطاع الطمث أعلى بثلاث مرات منه لدى النساء اللواتي تناولن الإستروجينات كعلاج بديل، حتى بعد مراعاة العرق والتعليم والنمط الجيني لـ ALOE. تم الحصول على تأكيد إضافي للتأثير الإيجابي للإستروجين في دراسة أجريت على نساء متقاعدات: لوحظ أن النساء اللواتي تناولن الإستروجين كان لديهن خطر أقل للإصابة بمرض الزهايمر مقارنةً بمن لم يتلقين علاجًا بالهرمونات البديلة. تعتمد النتيجة الإيجابية على مدة الاستخدام وجرعة الإستروجين. لدى النساء المصابات بمرض الزهايمر، أثناء تناول الإستروجين، لوحظ انخفاض في شدة نشاط الموجة البطيئة في مخطط كهربية الدماغ (EEG) وزيادة في تدفق الدم الدماغي في القشرة الحركية والقشرة الجبهية القاعدية وفقًا لبيانات SPECT. لدى النساء المصابات بمرض الزهايمر، ارتفعت درجات فحص الحالة العقلية المصغر (MMSE) بعد 3 و6 أسابيع من بدء تناول الإستروجين. ومع ذلك، فشلت دراستان حديثتان مزدوجتا التعمية وخاضعتان للتحكم الوهمي في تأكيد أن الإستروجين يبطئ تطور مرض الزهايمر.

[ 29 ]، [ 30 ]، [ 31 ]، [ 32 ]

العلاج المركب

بما أن مسببات مرض الزهايمر متعددة العوامل على ما يبدو، فمن المنطقي استخدام مزيج من عدة أدوية لعلاجه. ومن المحتمل مستقبلًا استخدام نهج مُركّب (متعدد الوسائط) لعلاج مرض الزهايمر، على غرار النهج المُستخدم حاليًا في علاج ارتفاع ضغط الدم الشرياني وأمراض القلب والسرطان والإيدز. وقد أظهر تحليلٌ رجعي لنتائج تجربةٍ على عقار التاكرين استمرت 30 أسبوعًا أن تحسنًا ملحوظًا في المؤشرات الوظيفية والإدراكية لوحظ لدى النساء اللواتي تناولن هرمون الإستروجين في نفس الوقت. وهناك أدلةٌ على تأثيرٍ إيجابي لمزيجٍ من مثبطات الكولينستراز ودواء ميمانتين الغلوتاماتي. ومع ذلك، فإن دراسةً مستقبليةً لمزيجٍ من مثبطات الكولينستراز مع هرمون الإستروجين أو ميمانتين أو أدويةٍ أخرى هي وحدها التي ستُمكّننا من إثبات فعاليتها والتوصية بها كعلاجٍ قياسي. فالجمع بين دواءين أو أكثر لا يُؤدي دائمًا إلى زيادة التأثير. على سبيل المثال، أظهرت تجربةٌ لفيتامين هـ والسيليجيلين تفوق كلٍّ منهما على العلاج الوهمي في عددٍ من المقاييس "غير المعرفية"، ولكن لم تُلاحظ أيُّ فائدةٍ إضافية عند الجمع بينهما. لا يقتصر العلاج المركب لمرض الزهايمر على الجمع بين عدة أدوية فحسب، بل يشمل أيضًا الجمع بين العلاج الدوائي والتدخلات النفسية والاجتماعية لتصحيح الاضطرابات المعرفية والسلوكية التي تحدث في مرض الزهايمر.

[ 33 ]، [ 34 ]، [ 35 ]، [ 36 ]، [ 37 ]، [ 38 ]، [ 39 ]