الفشل الكلوي المزمن - الأسباب والمسببات المرضية

الأسباب الرئيسية للفشل الكلوي المزمن هي أمراض الغدد الصماء والأوعية الدموية. وتتزايد باستمرار نسبة المرضى المصابين باعتلال الكلية السكري، وتصلب الشرايين، وتصلب الأوعية الكلوية الناتج عن ارتفاع ضغط الدم بين جميع مرضى غسيل الكلى المزمن.

أسباب الفشل الكلوي المزمن:

• التهابات: التهاب كبيبات الكلى المزمن، التهاب الحويضة والكلية المزمن، تلف الكلى في أمراض النسيج الضام الجهازية (الذئبة الحمامية الجهازية، التهاب المفاصل الروماتويدي، تصلب الجلد، التهاب الأوعية الدموية الناخر، التهاب الأوعية الدموية النزفي)، السل، اعتلال الكلية الناجم عن فيروس نقص المناعة البشرية، التهاب الكلية الناجم عن فيروس التهاب الكبد الوبائي سي، التهاب الكلية الناجم عن فيروس التهاب الكبد ب، اعتلال الكلية الناجم عن الملاريا، اعتلال الكلية الناجم عن البلهارسيا.
• الأيضية والغدد الصماء: داء السكري من النوع الأول والثاني، النقرس، داء النشواني (AA، AL)، فرط كالسيوم البول مجهول السبب، داء الأكسالات، داء السيستين.
• أمراض الأوعية الدموية: ارتفاع ضغط الدم الخبيث، مرض الكلى الإقفاري، ارتفاع ضغط الدم.
• الأمراض الوراثية والخلقية: داء تكيس المبايض، نقص تنسج القطع، متلازمة ألبورت، اعتلال الكلية الجزري، داء فانكوني الكلوي، التهاب الظفر الوراثي، مرض فابري.
• اعتلال الكلية الانسدادي: حصوات الكلية، أورام الجهاز البولي، استسقاء الكلية، داء البلهارسيا البولي التناسلي.
• اعتلال الكلية السام والمستحث بالمخدرات: المسكنات، السيكلوسبورين، الكوكايين، الهيروين، الكحول، الرصاص، الكادميوم، الإشعاع، الناجم عن ثاني أكسيد الجرمانيوم.

[ 1 ]، [ 2 ]، [ 3 ]، [ 4 ]، [ 5 ]، [ 6 ]

مسببات الفشل الكلوي المزمن

يحدث الفشل الكلوي المزمن في المقام الأول نتيجة احتباس الماء والمواد منخفضة الوزن الجزيئي في الكلى، مما يُخل بالتوازن الداخلي. ومن أهم اضطرابات التوازن الداخلي ما يلي:

• فرط الترطيب؛
• احتباس الصوديوم؛
• ارتفاع ضغط الدم الشرياني المعتمد على حجم ^{الكالسيوم} ؛
• فرط بوتاسيوم الدم؛
• فرط فوسفات الدم؛
• فرط مغنيسيوم الدم؛
• الحماض الأيضي؛
• آزوتيمية مع فرط حمض البوليك.

في الوقت نفسه، يُسبب الفشل الكلوي المزمن تراكم السموم اليوريمية من جزيئات "الجزيئات الوسيطة"، مما يُسبب اعتلال الدماغ اليوريمية واعتلال الأعصاب المتعدد، بالإضافة إلى بيتا _2- ميكروغلوبولين، والبروتينات المُسكرة، والعديد من السيتوكينات. نتيجةً لانخفاض وظيفة الترشيح مع احتباس الصوديوم والبوتاسيوم والفوسفور وأيونات الهيدروجين ^في الجسم، يزداد إنتاج هرمونات الألدوستيرون، ومضادات إدرار البول (ADH)، والناتريوتريك، وجار الدرقية (PTH)، مكتسبةً خصائص السموم اليوريمية.

يؤدي انكماش النسيج الكلوي إلى نقص إريثروبويتين (إيبويتين)، ومستقلبات فيتامين د3 _، والبروستاجلاندينات المثبطة للأوعية الدموية، وتنشيط نظام الرينين-أدينين الكلوي، مما يؤدي إلى فقر الدم، وارتفاع ضغط الدم المعتمد على الرينين، وفرط نشاط الغدة جار الدرقية اليوريمية. كما أن التسبب في ارتفاع ضغط الدم في الفشل الكلوي المزمن يعود إلى تنشيط الجهاز العصبي الودي في الكلى، وتراكم مثبطات إنزيم أكسيداز أحادي الأمين اليوريمية (ثنائي ميثيل أرجينين غير متماثل)، ومستقلبات شبيهة بالديجوكسين، بالإضافة إلى مقاومة الأنسولين واللبتين. ويرتبط غياب انخفاض ضغط الدم الليلي في ارتفاع ضغط الدم الكلوي باعتلال الأعصاب اليوريمية.

أعراض الفشل الكلوي المزمن الناتج عن اختلال توازن الماء والإلكتروليت والهرمونات

الأنظمة	العلامات السريرية
أمراض القلب والأوعية الدموية	ارتفاع ضغط الدم، تضخم البطين الأيسر، اعتلال عضلة القلب، قصور القلب المزمن، متلازمة الشريان التاجي الحادة
بطانة الأوعية الدموية	تصلب الشرايين الجهازي التدريجي
تكون الدم	فقر الدم ومتلازمة النزف
عظم	التهاب العظم الليفي، وتلين العظام
الجهاز الهضمي	قرحة هضمية، خلل تنسج الأوعية الدموية في الغشاء المخاطي المعوي، متلازمة سوء الامتصاص
منيع	نقل الفيروسات والبكتيريا، والأمراض المعدية والأورام، وخلل التوازن البكتيري
جنسي	قصور الغدد التناسلية، تضخم الثدي
استقلاب البروتين	فرط الهدم، متلازمة سوء التغذية*
استقلاب الدهون	فرط شحميات الدم والإجهاد التأكسدي
استقلاب الكربوهيدرات	مقاومة الأنسولين. مرض السكري دي نوفو

* سوء التغذية - متلازمة نقص البروتين والطاقة.

يحتل مرض القلب والأوعية الدموية المرتبة الأولى بين أسباب الوفاة في حالات الفشل الكلوي المزمن.

• اعتلال عضلة القلب اليوريميّ الناتج عن ارتفاع ضغط الدم يُمثّل تضخم البطين الأيسر المتمركز (LVH). في اعتلال عضلة القلب اليوريميّ الناتج عن زيادة حجم الدم (فرط حجم الدم، فقر الدم)، يتطور تضخم البطين الأيسر اللامركزيّ مع تمدد تدريجيّ ثابت. يتسم اعتلال عضلة القلب اليوريميّ الشديد بخلل انقباضي أو انبساطي مع قصور قلبي مزمن (CHF).
• ينشأ تفاقم تصلب الشرايين في الفشل الكلوي المزمن عن خلل عام في وظائف البطانة الوعائية، وارتفاع ضغط الدم، وفرط فوسفات الدم، وفرط شحميات الدم المسبب لتصلب الشرايين، وفرط الأنسولين، واختلال توازن الأحماض الأمينية (نقص الأرجينين، وفرط الهوموسيستين). لا يقتصر تفاقم تصلب الشرايين على تسريع تطور الفشل الكلوي المزمن وتحفيز تضخم الغدد جارات الدرقية، بل يُمثل أيضًا عامل خطر للوفاة من مضاعفات القلب والأوعية الدموية المرتبطة بالفشل الكلوي المزمن، بغض النظر عن فرط فوسفات الدم اليوريميّ.

التقدم: الدور الرائد للآليات غير المحددة

إن معدل تطور الفشل الكلوي المزمن يتناسب طرديا مع معدل تصلب أنسجة الكلى ويتم تحديده مسبقا إلى حد كبير من خلال مسببات اعتلال الكلية.

• يعتمد تطور الفشل الكلوي المزمن في التهاب الكلية المزمن على شكله السريري ونوعه المورفولوجي (انظر "التهاب كبيبات الكلى"). عادةً ما يتطور الفشل الكلوي المزمن في التهاب الكلية النفروزي أو المختلط (FSGS أو mesangiocapillary) في السنة الثالثة إلى الخامسة من المرض.
• يُشابه الفشل الكلوي المزمن في داء النشواني AA من حيث معدل تطوره التهاب الكلية المنتشر. ويتطور على خلفية متلازمة كلوية مستمرة في إطار متلازمة الكبد والطحال، ومتلازمة سوء الامتصاص، وقصور الغدة الكظرية. وقد يحدث أحيانًا تخثر وريدي كلوي حاد.
• يتطور الفشل الكلوي المزمن في اعتلال الكلية السكري أسرع منه في التهاب الكلية الكامن والتهاب الحويضة والكلية المزمن. يتناسب المعدل الشهري لانخفاض وظيفة الترشيح في اعتلال الكلية السكري طرديًا مع درجة ارتفاع سكر الدم، وشدة ارتفاع ضغط الدم، وكمية البروتين في البول. في 20% من مرضى داء السكري من النوع الثاني، يُلاحظ تطور سريع للفشل الكلوي المزمن نتيجةً لتطور الفشل الكلوي الحاد غير القابل للعكس: قبل الكلوي، كلوي، وبعد كلوي (انظر "الفشل الكلوي الحاد").
• يتطور الفشل الكلوي المزمن في التهاب الحويضة والكلية المزمن ومرض تكيس المبايض ببطء، لذلك يحدث أحيانًا خلل التنسج العظمي والاعتلال العصبي البوليني حتى في المرحلة المحافظة من الفشل الكلوي المزمن، وتكون الأعراض السريرية الأولى للفشل الكلوي المزمن هي كثرة التبول ومتلازمة الكلى المهدرة للأملاح.

الآليات غير المحددة وغير الالتهابية التي تشارك في تطور الفشل الكلوي المزمن:

• ارتفاع ضغط الدم؛
• بروتينية في البول (أكثر من 1 جم/ل)؛
• تصلب الشرايين الضيق الثنائي في الشرايين الكلوية؛
• الإفراط في تناول البروتين والفوسفور والصوديوم في الطعام؛

العوامل التي تساهم في تسريع تطور الفشل الكلوي المزمن

ضعف التنظيم الذاتي لتدفق الدم الكبيبي	التسبب في تلف الكبيبات مع تطور تصلب الكبيبات
انخفاض وظيفة أنسجة الكلى تحميل كلوريد الصوديوم تنشيط RAAS الكلوي ارتفاع سكر الدم، الكيتونيميا فرط إنتاج أكسيد النيتريك والبروستاجلاندين وهرمون النمو تدخين تعاطي الكحول والكوكايين الإجهاد التأكسدي	ارتفاع ضغط الدم مع اضطراب الساعة البيولوجية التحميل بالبروتين والفوسفات فرط إنتاج الأنجيوتنسين الثاني والألدوستيرون جليكوزيل الألبومين، بروتينات الغشاء القاعدي الكبيبي فرط نشاط الغدة جار الدرقية (CachP >60) تصلب الشرايين الكلوية بروتينية في البول > 1 جم/ل فرط شحميات الدم

• تدخين؛
• مدمن؛
• فرط نشاط الغدة جار الدرقية؛
• تنشيط RAAS؛
• فرط الألدوستيرونية؛
• جليكوزيلات البروتينات النسيجية (في اعتلال الكلية السكري).

تشمل العوامل التي تُفاقم مسار الفشل الكلوي المزمن أيضًا الالتهابات الحادة المتداخلة (بما في ذلك التهاب المسالك البولية)، وانسداد الحالب الحاد، والحمل. بالإضافة إلى ذلك، في ظل وجود خلل يوريميّ في التنظيم الذاتي لتدفق الدم الكبيبي، تُسبب اضطرابات الماء والإلكتروليت تشنجًا في الشريان الوارد. لذلك، يتطور الفشل الكلوي الحاد قبل الكلوي بشكل شائع، خاصةً في حالات الفشل الكلوي المزمن. في حالة الفشل الكلوي المزمن، يزداد خطر تلف الكلى الناجم عن الأدوية بشكل ملحوظ مع تطور الفشل الكلوي الحاد.

استجابةً للانخفاض التدريجي في النسيج الكلوي الوظيفي، يحدث تشنج الشريان الكبيبي الصادر المعتمد على الأنجيوتنسين II، بالتزامن مع توسع الأوعية الدموية في الشريان الوارد المعتمد على البروستاجلاندين، مما يعزز فرط الترشيح. يؤدي فرط الترشيح المستمر وارتفاع ضغط الدم داخل الكبيبات إلى تضخم الكبيبات مع تلفها، وتصلب الكبيبات، وتطور الفشل الكلوي المزمن.