الذاكرة: الآليات الكيميائية العصبية للذاكرة

على الرغم من أن الآليات الجزيئية لعمل خلية عصبية واحدة قد تمت دراستها في العديد من مظاهرها وتم صياغة مبادئ تنظيم الاتصالات بين الخلايا العصبية، إلا أنه لا يزال من غير الواضح كيف تضمن الخصائص الجزيئية للخلايا العصبية تخزين المعلومات وإعادة إنتاجها وتحليلها - الذاكرة.

إن كون المعرفة المكتسبة (مثل المبادئ الأخلاقية) لا تُورث بالوراثة، بل يتعين على الأجيال الجديدة تعلمها من جديد، يسمح لنا باعتبار التعلم عملية إنشاء روابط عصبية داخلية جديدة، وأن حفظ المعلومات مضمون بقدرة الدماغ على إعادة إنتاج هذه الروابط (تفعيلها) عند الضرورة. ومع ذلك، لا تزال الكيمياء العصبية الحديثة غير قادرة على تقديم نظرية متسقة تصف كيفية تحليل عوامل العالم الخارجي في الدماغ الحي. لا يسعنا إلا أن نسلط الضوء على المشكلات التي يعمل عليها العلماء في مختلف مجالات علم الأعصاب بشكل مكثف.

تتمتع جميع أنواع الحيوانات تقريبًا بالقدرة على تحليل التغيرات في البيئة الخارجية إلى حد ما والاستجابة لها بكفاءة. في الوقت نفسه، غالبًا ما يختلف رد فعل الكائن الحي المتكرر تجاه التأثيرات الخارجية عن أول مواجهة. تُظهر هذه الملاحظة أن الأنظمة الحية تتمتع بالقدرة على التعلم، إذ تمتلك ذاكرة تحفظ تجربة الحيوان الشخصية، والتي تُشكل ردود فعل سلوكية قد تختلف عن تجارب الأفراد الآخرين.

الذاكرة البيولوجية متنوعة. فهي ليست مقتصرة على خلايا الدماغ فحسب. فذاكرة الجهاز المناعي، على سبيل المثال، تخزن معلومات حول مستضد غريب دخل الجسم لفترة طويلة (غالبًا مدى الحياة). وعند مواجهته مجددًا، يُحفز الجهاز المناعي رد فعل لتكوين أجسام مضادة، مما يسمح بهزيمة العدوى بسرعة وفعالية. ومع ذلك، فإن الجهاز المناعي "يعرف" كيفية التفاعل مع عامل معروف، وعند مواجهة عامل مجهول، يجب عليه تطوير استراتيجية سلوكية جديدة. أما الجهاز العصبي، على عكس الجهاز المناعي، فيمكنه تعلم بناء استراتيجية سلوكية في ظروف جديدة، استنادًا إلى "تجارب الحياة"، مما يسمح له بتطوير استجابة فعالة لمهيج مجهول.

الأسئلة الرئيسية التي تحتاج إلى إجابة عند دراسة الآليات الجزيئية للذاكرة هي التالية: ما هي التغيرات الأيضية التي تحدث في الخلايا العصبية عندما تواجه حافزًا خارجيًا، مما يسمح بتخزين المعلومات المستلمة لفترة زمنية معينة (طويلة في بعض الأحيان)؛ في أي شكل يتم تخزين المعلومات المستلمة؛ كيف يتم تحليلها؟

خلال عملية التعلم النشط التي تحدث في سن مبكرة، تُلاحظ تغيرات في بنية الخلايا العصبية، وتزداد كثافة الوصلات المشبكية، وتزداد نسبة الخلايا الدبقية إلى الخلايا العصبية. يصعب التمييز بين عملية نضوج الدماغ والتغيرات الهيكلية التي تُمثل الناقلات الجزيئية للذاكرة. ومع ذلك، من الواضح أن التطور الكامل للذكاء يتطلب حل المشكلات التي تطرحها البيئة الخارجية (تذكر ظاهرة موغلي أو مشاكل التكيف مع الحياة في الطبيعة لدى الحيوانات التي تُربى في الأسر).

في الربع الأخير من القرن العشرين، بُذلت محاولات لدراسة السمات المورفولوجية لدماغ أينشتاين بالتفصيل. إلا أن النتيجة كانت مخيبة للآمال نوعًا ما، إذ لم تُكتشف أي سمات تُميزه عن دماغ الإنسان المعاصر. الاستثناء الوحيد كان زيادة طفيفة (غير ملحوظة) في نسبة الخلايا الدبقية والخلايا العصبية. هل يعني هذا أن عمليات الذاكرة الجزيئية لا تترك آثارًا ظاهرة في الخلايا العصبية؟

من ناحية أخرى، ثبت منذ زمن طويل أن مثبطات تخليق الحمض النووي لا تؤثر على الذاكرة، بينما تُفاقم مثبطات النسخ والترجمة عمليات الحفظ. فهل يعني هذا أن بعض البروتينات في الخلايا العصبية الدماغية هي ناقلات للذاكرة؟

تنظيم الدماغ يجعل الوظائف الرئيسية المرتبطة بإدراك الإشارات الخارجية وردود الفعل عليها (مثل الاستجابة الحركية) متمركزة في أجزاء معينة من القشرة المخية. وبالتالي، يُفترض أن يُمثل تطور ردود الفعل المكتسبة (المنعكسات الشرطية) "انغلاقًا للروابط" بين مراكز القشرة المخية المقابلة. ومن شأن أي ضرر تجريبي يلحق بهذا المركز أن يُدمر ذاكرة هذا المنعكس.

ومع ذلك، فقد تراكمت في علم وظائف الأعصاب التجريبي أدلةٌ كثيرة على أن ذاكرة المهارات المكتسبة موزعة على أجزاء مختلفة من الدماغ، ولا تقتصر على المنطقة المسؤولة عن الوظيفة المعنية. وقد أظهرت التجارب التي أُجريت على تلف جزئي في قشرة الدماغ لدى فئران مُدربة على اجتياز متاهة أن الوقت اللازم لاستعادة المهارة المتضررة يتناسب طرديًا مع مدى الضرر، ولا يعتمد على موقعها.

على الأرجح، يتضمن تطور السلوك في المتاهة تحليل مجموعة متكاملة من العوامل (الشمية، والتذوقية، والبصرية)، ويمكن تحديد مواقع مناطق الدماغ المسؤولة عن هذا التحليل في مناطق مختلفة من الدماغ. وهكذا، فرغم أن منطقة معينة من الدماغ مسؤولة عن كل مكون من مكونات الاستجابة السلوكية، فإن الاستجابة الكلية تتم من خلال تفاعلها. ومع ذلك، فقد اكتُشفت مناطق في الدماغ ترتبط وظيفتها ارتباطًا مباشرًا بعمليات الذاكرة، وهي الحُصين واللوزة الدماغية، بالإضافة إلى نوى خط الوسط في المهاد.

يُطلق علماء الأعصاب على مجموعة التغيرات في الجهاز العصبي المركزي المرتبطة بتسجيل المعلومات (الصورة، نوع السلوك، إلخ) اسم "إنغرام". تشير الأفكار الحديثة حول الآليات الجزيئية للذاكرة إلى أن مشاركة هياكل الدماغ الفردية في عملية حفظ المعلومات وتخزينها لا تقتصر على تخزين إنغرامات محددة، بل على تنظيم إنشاء ووظيفة الشبكات العصبية التي تطبع المعلومات وتسجلها وتُعيد إنتاجها.

بشكل عام، تشير البيانات المتراكمة في دراسة ردود الفعل السلوكية والنشاط الكهربائي للدماغ إلى أن المظاهر السلوكية والعاطفية للحياة لا تقتصر على مجموعة محددة من الخلايا العصبية في الدماغ، ولكنها تتجلى في التغيرات في تفاعلات عدد كبير من الخلايا العصبية، مما يعكس عمل الدماغ بأكمله كنظام متكامل.

غالبًا ما يُستخدم مصطلحا الذاكرة قصيرة المدى والذاكرة طويلة المدى لوصف عملية حفظ المعلومات الجديدة بمرور الوقت. في الذاكرة قصيرة المدى، يمكن تخزين المعلومات لأجزاء من الثانية إلى عشرات الدقائق، بينما في الذاكرة طويلة المدى، يمكن أحيانًا تخزينها مدى الحياة. لتحويل النوع الأول من الذاكرة إلى النوع الثاني، لا بد من ما يُسمى بعملية الترسيخ. أحيانًا تُصنف هذه العملية كمرحلة منفصلة من الذاكرة الوسيطة. مع ذلك، فإن جميع هذه المصطلحات، التي ربما تعكس عمليات بديهية، لم تُستَوْفَ بعدُ ببيانات بيوكيميائية حقيقية.

أنواع الذاكرة وتعديلها (استنادًا إلى: أشمارين، 1999)

أنواع الذاكرة	المثبطات والتأثيرات
الذاكرة قصيرة المدى	الصدمات الكهربائية، مضادات الكولين (الأتروبين، سكوبولامين)، الجالانين، US1 (الحقن في أجزاء محددة من الدماغ)
الذاكرة المتوسطة (التوحيد)	مثبطات استقلاب الطاقة، أوبين، نقص الأكسجين، مثبطات تخليق الحمض النووي الريبوزي والبروتين (أنيسوميسين، سيكلوهيكسيميد، بوروميسين، أكتينوميسين O، RNase)، أجسام مضادة للبروتينات العصبية المحددة (فازوبريسين، بروتين B-100)، حمض 2-أمينو-5-فوسفورنوفاليريك (6-ARU)
الذاكرة طويلة المدى (مدى الحياة)	المثبطات التي تُعطّله بشكل لا رجعة فيه غير معروفة. يُثبّط جزئيًا بواسطة الأتروبين، وثنائي إيزوبروبيل فلوروفوسفات، وسكوبولامين.

[ 1 ]، [ 2 ]، [ 3 ]، [ 4 ]

الذاكرة قصيرة المدى

الذاكرة قصيرة المدى، التي تُحلل المعلومات الواردة من مختلف الحواس وتُعالجها، تتحقق بمشاركة الاتصالات المشبكية. ويبدو هذا بديهيًا، إذ لا يتناسب وقت حدوث هذه العمليات مع وقت تخليق جزيئات كبيرة جديدة. ويؤكد ذلك إمكانية تثبيط الذاكرة قصيرة المدى بواسطة مثبطات المشبك، وعدم حساسيتها لمثبطات تخليق البروتينات والحمض النووي الريبوزي (RNA).

تستغرق عملية الترسيخ وقتًا أطول ولا تندرج ضمن فترة زمنية محددة بدقة (تتراوح بين عدة دقائق وعدة أيام). ربما تتأثر مدة هذه الفترة بجودة المعلومات وحالة الدماغ. فالمعلومات التي يعتبرها الدماغ غير مهمة لا تخضع للترسيخ وتختفي من الذاكرة. ويبقى من غير الواضح كيف تُحسم مسألة قيمة المعلومات، وما هي الآليات الكيميائية العصبية الحقيقية لعملية الترسيخ. إن مدة عملية الترسيخ بحد ذاتها تسمح لنا بافتراض أنها حالة دماغية مستمرة، تُنفّذ "عملية التفكير" باستمرار. إن تنوع المعلومات التي تدخل الدماغ للتحليل، وتنوع مثبطات عملية الترسيخ، واختلاف آليات عملها، يسمحان لنا بافتراض أن آليات كيميائية عصبية مختلفة تشارك في التفاعل في هذه المرحلة.

يؤدي استخدام المركبات المدرجة في الجدول كمثبطات لعملية التوحيد إلى فقدان الذاكرة في الحيوانات التجريبية - عدم القدرة على إعادة إنتاج المهارة السلوكية المكتسبة أو تقديم المعلومات المستلمة للاستخدام.

من المثير للاهتمام أن بعض المثبطات تُظهر تأثيرها بعد عرض المعلومات المراد تذكرها (فقدان الذاكرة الرجعي)، بينما يُظهر بعضها الآخر تأثيره عند استخدامه في الفترة التي تسبق ذلك (فقدان الذاكرة التقدمي). التجارب على تعليم الدجاج التمييز بين الحبوب والأشياء غير الصالحة للأكل ولكن المتشابهة في الحجم معروفة على نطاق واسع. لم يؤثر إدخال مثبط تخليق البروتين، السيكلوهيكسيميد، في دماغ الدجاج على عملية التعلم، ولكنه منع تمامًا ترسيخ المهارة. على العكس من ذلك، أدى إدخال مثبط مضخة الصوديوم (Na/K-ATPase)، أوابين، إلى تثبيط عملية التعلم تمامًا، دون التأثير على المهارات التي تم تكوينها بالفعل. هذا يعني أن مضخة الصوديوم تشارك في تكوين الذاكرة قصيرة المدى، ولكنها لا تشارك في عمليات الترسيخ. علاوة على ذلك، تشير نتائج التجارب على السيكلوهيكسيميد إلى أن تخليق جزيئات بروتينية جديدة ضروري لعمليات الترسيخ، ولكنه غير ضروري لتكوين الذاكرة قصيرة المدى.

لذلك، يتضمن التعلم أثناء تكوين الذاكرة قصيرة المدى تنشيط خلايا عصبية معينة، بينما يتضمن الترسيخ تكوين شبكات بينية عصبية طويلة المدى، حيث يكون تخليق بروتينات خاصة ضروريًا لترسيخ التفاعلات. لا ينبغي توقع أن تكون هذه البروتينات ناقلة لمعلومات محددة؛ فقد يكون تكوينها "مجرد" عامل محفز لتنشيط الروابط بين الخلايا العصبية. ولا يزال من غير الواضح كيف يؤدي الترسيخ إلى تكوين ذاكرة طويلة المدى، والتي لا يمكن تعطيلها ولكن يمكن إعادة إنتاجها عند الطلب.

في الوقت نفسه، من الواضح أن وراء تكوين مهارة مستقرة قدرة مجموعة من الخلايا العصبية على تكوين شبكة يُصبح فيها نقل الإشارات أكثر احتمالية، ويمكن الحفاظ على هذه القدرة الدماغية لفترة طويلة. إن وجود شبكة بين عصبية واحدة لا يمنع الخلايا العصبية من المشاركة في شبكات أخرى مماثلة. لذلك، من الواضح أن القدرات التحليلية للدماغ هائلة، إن لم تكن غير محدودة. ومن الواضح أيضًا أن تطبيق هذه القدرات يعتمد على كثافة التعلم، وخاصةً خلال فترة نضوج الدماغ في مرحلة التكوين الجنيني. مع التقدم في السن، تتناقص القدرة على التعلم.

ترتبط القدرة على التعلم ارتباطًا وثيقًا بالقدرة على اللدونة - قدرة الاتصالات المشبكية على الخضوع لإعادة تنظيم وظيفية تحدث أثناء العمل، بهدف مزامنة النشاط العصبي وإنشاء شبكات بين الخلايا العصبية. ويصاحب ظهور اللدونة تخليق بروتينات محددة تؤدي وظائف معروفة (على سبيل المثال، مستقبلات) أو غير معروفة. أحد المشاركين في تنفيذ هذا البرنامج هو بروتين S-100، الذي ينتمي إلى Annexins ويوجد في الدماغ بكميات كبيرة بشكل خاص (حصل على اسمه من قدرته على البقاء قابلاً للذوبان عند تشبع 100٪ بكبريتات الأمونيوم عند قيم pH محايدة). محتواه في الدماغ أكبر بعدة مرات من الأنسجة الأخرى. يتراكم بشكل رئيسي في الخلايا الدبقية ويوجد بالقرب من الاتصالات المشبكية. يبدأ محتوى بروتين S-100 في الدماغ في الزيادة بعد ساعة واحدة من التعلم ويصل إلى ذروته في 3-6 ساعات، ويبقى على مستوى مرتفع لعدة أيام. حقن أجسام مضادة لهذا البروتين في بطينات أدمغة الفئران يُعطّل قدرة الحيوانات على التعلم. كل هذا يسمح لنا باعتبار بروتين S-100 مشاركًا في تكوين الشبكات العصبية الداخلية.

الآليات الجزيئية لمرونة الجهاز العصبي

تُعرَّف مرونة الجهاز العصبي بأنها قدرة الخلايا العصبية على إدراك إشارات من البيئة الخارجية تُغيِّر الحتمية الجامدة للجينوم. وتعني المرونة القدرة على تغيير البرنامج الوظيفي للتفاعل العصبي استجابةً لتغيرات البيئة الخارجية.

تتنوع الآليات الجزيئية لللدونة. لنتناول الآليات الرئيسية باستخدام النظام الغلوتاماتي كمثال. في المشبك الغلوتاماتي، توجد مستقبلات ذات خصائص مختلفة في آن واحد - أيونوتروبية وأيضية. يؤدي إطلاق الغلوتامات في الشق المشبكي أثناء الإثارة إلى تنشيط مستقبلات الكاينات والأيونوتروبية المنشطة بـ AMPA، مما يتسبب في إزالة استقطاب الغشاء ما بعد المشبكي. عندما تتوافق قيمة الجهد عبر الغشاء مع قيمة جهد الراحة، لا يتم تنشيط مستقبلات NMDA بواسطة الغلوتامات لأن قنواتها الأيونية مسدودة. لهذا السبب، لا تتاح لمستقبلات NMDA فرصة للتنشيط الأولي. ومع ذلك، عندما يبدأ إزالة استقطاب الغشاء المشبكي، تتم إزالة أيونات المغنيسيوم من موقع الارتباط، مما يزيد بشكل كبير من ألفة المستقبل للغلوتامات.

يؤدي تنشيط مستقبلات NMDA إلى دخول الكالسيوم إلى المنطقة ما بعد المشبكية عبر القناة الأيونية التابعة لجزيء مستقبل NMDA. كما يُلاحَظ دخول الكالسيوم عبر قنوات الكالسيوم المعتمدة على الجهد والتي تُنشَّط بفعل عمل مستقبلات الكاينات وغلوتامات AMPA. ونتيجةً لهذه العمليات، يزداد محتوى أيونات الكالسيوم في المناطق المحيطة بالغشاء في المنطقة ما بعد المشبكية. هذه الإشارة ضعيفة جدًا بحيث لا تُغيِّر نشاط العديد من الإنزيمات الحساسة لأيونات الكالسيوم، ولكنها قوية بما يكفي لتنشيط فوسفوليباز C المحيط بالغشاء، والذي يُعدُّ ركيزته فوسفوإينوزيتول، وللتسبب في تراكم فوسفات الإينوزيتول وتنشيط إطلاق الكالسيوم المعتمد على إينوزيتول-3-فوسفات من الشبكة الإندوبلازمية.

وبالتالي، فإن تنشيط المستقبلات الأيونوتروبية لا يقتصر على إحداث استقطاب غشائي في المنطقة ما بعد المشبكية، بل يُهيئ أيضًا ظروفًا لزيادة ملحوظة في تركيز الكالسيوم المتأين. في الوقت نفسه، يُنشّط الغلوتامات المستقبلات الأيضية في المنطقة المشبكية. ونتيجةً لذلك، يُصبح من الممكن تنشيط بروتينات G المقابلة "المرتبطة" بأنظمة مُفعّلة مُختلفة. كما يُمكن تنشيط الكينازات التي تُفسفر أهدافًا مُختلفة، بما في ذلك المستقبلات الأيونوتروبية، مما يُعدّل نشاط هياكل قنوات هذه التكوينات.

علاوة على ذلك، تتمركز مستقبلات الغلوتامات أيضًا على الغشاء قبل المشبكي، والتي لديها أيضًا فرصة للتفاعل مع الغلوتامات. ترتبط المستقبلات الأيضية في هذه المنطقة من المشبك بتنشيط نظام إزالة الغلوتامات من الشق المشبكي، والذي يعمل على مبدأ إعادة امتصاص الغلوتامات. تعتمد هذه العملية على نشاط مضخة الصوديوم، لأنها عملية نقل نشط ثانوي.

يؤدي تنشيط مستقبلات NMDA الموجودة على الغشاء قبل المشبكي أيضًا إلى زيادة مستوى الكالسيوم المتأين في المنطقة قبل المشبكي من الطرف المشبكي. يُزامن تراكم أيونات الكالسيوم اندماج الحويصلات المشبكية مع الغشاء، مما يُسرّع إطلاق الوسيط في الشق المشبكي.

عندما تصل سلسلة من النبضات المثيرة إلى المشبك العصبي، ويرتفع التركيز الكلي لأيونات الكالسيوم الحرة باستمرار، يُلاحظ تنشيط إنزيم كالباين المعتمد على الكالسيوم، والذي يُفكك أحد البروتينات الهيكلية، وهو الفودرين، مما يُخفي مستقبلات الغلوتامات ويمنع تفاعلها معها. وهكذا، فإن إطلاق وسيط في الشق المشبكي أثناء الإثارة يُتيح إمكانيات متعددة، قد يؤدي تطبيقها إلى تضخيم الإشارة أو تثبيطها أو رفضها: يعمل المشبك العصبي وفق مبدأ متعدد المتغيرات، ويعتمد مساره في أي لحظة على عوامل متعددة.

من بين هذه الاحتمالات، الضبط الذاتي للمشبك العصبي لضمان أفضل نقل للإشارة المُضخَّمة. تُسمى هذه العملية التعزيز طويل الأمد (LTP). وتتمثل في أنه مع التحفيز عالي التردد لفترات طويلة، تُضخَّم استجابات الخلية العصبية للنبضات الواردة. تُعد هذه الظاهرة أحد جوانب اللدونة العصبية، التي تعتمد على الذاكرة الجزيئية للخلية العصبية. تترافق فترة التعزيز طويل الأمد مع زيادة فسفرة بعض البروتينات العصبية بواسطة كينازات بروتينية محددة. ومن نتائج زيادة مستوى أيونات الكالسيوم في الخلية تنشيط الإنزيمات المعتمدة على الكالسيوم (كالبين، فوسفوليباز، كينازات بروتينية معتمدة على الكالسيوم-كالموديولين). يرتبط بعض هذه الإنزيمات بتكوين أشكال نشطة من الأكسجين والنيتروجين (أوكسيديز NADPH، سينثاز NO، إلخ). ونتيجةً لذلك، يُمكن تسجيل تراكم الجذور الحرة، التي تُعتبر وسطاء ثانويين لتنظيم عملية الأيض، في الخلية العصبية المُنشَّطة.

من النتائج المهمة، وإن لم تكن الوحيدة، لتراكم الجذور الحرة في الخلية العصبية تنشيط ما يُسمى بجينات الاستجابة المبكرة. تُعدّ هذه العملية الاستجابة الأولى والأكثر عابرة من نواة الخلية لإشارة الجذور الحرة؛ حيث يحدث تنشيط هذه الجينات في غضون 5-10 دقائق ويستمر لعدة ساعات. تشمل هذه الجينات المجموعات c-fos، وc-jun، وc-junB، وzif/268، وغيرها. وهي تُشفّر عدة عائلات كبيرة من بروتينات تنظيم النسخ المحددة.

يحدث تنشيط جينات الاستجابة الفورية بمشاركة العامل النووي NF-kB، الذي يجب أن يخترق النواة عبر الغشاء النووي ليؤدي وظيفته. يُمنع اختراقه لأن هذا العامل، وهو ثنائي بروتينين (p50 وp65)، موجود في مركب مع مثبط بروتيني في السيتوبلازم، وبالتالي غير قادر على اختراق النواة. يُعد البروتين المثبط ركيزة للفسفرة بواسطة بروتين كيناز محدد، وبعد ذلك ينفصل عن المركب، مما يفتح الطريق أمام NF-kB لدخول النواة. العامل المساعد المنشط لبروتين كيناز هو بيروكسيد الهيدروجين، وبالتالي، فإن موجة من الجذور الحرة، التي تلتقط الخلية، تُسبب عددًا من العمليات المذكورة أعلاه، مما يؤدي إلى تنشيط جينات الاستجابة المبكرة. يمكن أن يؤدي تنشيط c-fos أيضًا إلى تخليق العناصر الغذائية العصبية وتكوين العصبونات والمشابك العصبية الجديدة. يؤدي التعزيز طويل الأمد الناتج عن التحفيز عالي التردد للحُصين إلى تنشيط بروتين zif/268، الذي يُشفِّر بروتينًا حساسًا للزنك ويربط الحمض النووي. تمنع مضادات مستقبلات NMDA التعزيز طويل الأمد وتنشيط بروتين zif/268.

كان س. أو. هيب من أوائل من حاولوا فهم آلية تحليل المعلومات في الدماغ وتطوير استراتيجية سلوكية عام ١٩٤٩. اقترح هيب أنه لأداء هذه المهام، يجب تكوين ارتباط وظيفي بين الخلايا العصبية - شبكة عصبية داخلية محلية - في الدماغ. صقل م. روزنبلات (١٩٦١) هذه الأفكار وعمقها بصياغة فرضية "التعلم القائم على الارتباط غير المُشرف". ووفقًا للأفكار التي طورها، في حالة توليد سلسلة من التفريغات، يمكن للخلايا العصبية أن تتزامن بفضل ارتباط خلايا معينة (غالبًا ما تكون متباعدة شكليًا عن بعضها البعض) من خلال الضبط الذاتي.

تؤكد الكيمياء العصبية الحديثة إمكانية هذا الضبط الذاتي للخلايا العصبية على تردد مشترك، موضحةً الأهمية الوظيفية لسلسلة "التفريغات" الإثارةية في تكوين الدوائر بين الخلايا العصبية. باستخدام نظير الغلوتامات ذي العلامة الفلورية، وباستخدام التكنولوجيا الحديثة، أمكن إثبات أنه حتى عند تحفيز مشبك عصبي واحد، يمكن للإثارة أن تنتشر إلى هياكل مشبكية بعيدة نسبيًا بسبب تكوين ما يسمى بموجة الغلوتامات. شرط تكوين هذه الموجة هو تكرار الإشارات في وضع تردد معين. يؤدي تثبيط ناقل الغلوتامات إلى زيادة مشاركة الخلايا العصبية في عملية التزامن.

بالإضافة إلى نظام الغلوتامات، المرتبط مباشرةً بعمليات التعلم (الحفظ)، تُشارك أنظمة دماغية أخرى أيضًا في تكوين الذاكرة. من المعروف أن القدرة على التعلم ترتبط ارتباطًا إيجابيًا بنشاط إنزيم أسيتيل كولين ترانسفيراز، وارتباطًا سلبيًا بالإنزيم الذي يُحلل هذا الوسيط - أسيتيل كولينستراز. تُعطّل مثبطات أسيتيل كولين ترانسفيراز عملية التعلم، بينما تُعزز مثبطات الكولينستراز تطور ردود الفعل الدفاعية.

الأمينات الحيوية، النورإبينفرين والسيروتونين، تُشارك أيضًا في تكوين الذاكرة. عند تطوير ردود الفعل الشرطية مع التعزيز السلبي (الألم الكهربائي)، يُنشَّط الجهاز النورأدريني، ومع التعزيز الإيجابي (الطعام)، ينخفض معدل استقلاب النورأدريني. على العكس، يُسهِّل السيروتونين تطوير المهارات في ظل التعزيز الإيجابي، ويؤثر سلبًا على تكوين رد فعل دفاعي. وهكذا، في عملية ترسيخ الذاكرة، يكون الجهازان السيروتونين والنورأدريني مُتضادّين، ويمكن، على ما يبدو، تعويض الاضطرابات الناتجة عن التراكم المفرط للسيروتونين عن طريق تنشيط الجهاز النورأدريني.

لمشاركة الدوبامين في تنظيم عمليات الذاكرة طبيعة متعددة العوامل. فمن جهة، وُجد أنه قادر على تحفيز تطور ردود الفعل الشرطية من خلال التعزيز السلبي. ومن جهة أخرى، يُقلل الدوبامين من فسفرة البروتينات العصبية (مثل بروتين ب-50) ويحفز تبادل الفوسفوإينوزيتيدات. ويمكن افتراض أن النظام الدوباميني مسؤول عن ترسيخ الذاكرة.

تشارك الببتيدات العصبية المُفرزة في المشبك العصبي أثناء الإثارة أيضًا في عمليات تكوين الذاكرة. يزيد الببتيد المعوي الوعائي من ألفة المستقبلات الكولينية للوسيط آلاف المرات، مما يُسهّل عمل الجهاز الكوليني. ينتقل هرمون الفازوبريسين، المُفرز من الغدة النخامية الخلفية، والمُصنّع في النوى فوق البصرية للوطاء، عبر تيار محوري إلى الغدة النخامية الخلفية، حيث يُخزّن في حويصلات مشبكية، ومن هناك يُطلق في الدم. يعمل هذا الهرمون، بالإضافة إلى هرمون قشر الكظر النخامي (ACTH)، باستمرار في الدماغ كمنظمين لعمليات الذاكرة. تجدر الإشارة إلى أن هذا التأثير يختلف عن نشاطهما الهرموني - فأجزاء هذه المركبات، الخالية من هذا النشاط، لها نفس تأثير الجزيئات الكاملة على عملية التعلم.

منشطات الذاكرة غير الببتيدية غير معروفة تقريبًا. باستثناء أوروتات وبيراسيتام، المستخدم على نطاق واسع في الممارسة السريرية. هذا الأخير هو نظير كيميائي لحمض جاما أمينوبوتيريك، وينتمي إلى مجموعة ما يسمى بالأدوية المنشطة للذاكرة، ومن آثارها زيادة تدفق الدم الدماغي.

ترتبط دراسة دور الأوروتات في آليات ترسيخ الذاكرة بفضول أثار اهتمام علماء الكيمياء العصبية في النصف الثاني من القرن العشرين. بدأت القصة بتجارب ج. ماكونيل على تطوير رد فعل مشروط للضوء في الديدان المسطحة البدائية، البلاناريا. بعد إنشاء رد فعل مستقر، قام بتقطيع البلاناريا عرضيًا إلى جزأين واختبر القدرة على تعلم نفس المنعكس في الحيوانات المتجددة من كلا النصفين. كانت المفاجأة أن الأفراد الذين تم الحصول عليهم من جزء الرأس لديهم قدرة تعلم متزايدة، ولكن أيضًا أولئك الذين تم تجديدهم من الذيل تعلموا بشكل أسرع بكثير من الأفراد الذين لم يتم تجديدهم. استغرق الأمر وقتًا أقل بثلاث مرات لتعلم كليهما مقارنة بالأفراد الذين تم تجديدهم من الحيوانات التي لم يتم تجديدها. خلص ماكونيل إلى أن رد الفعل المكتسب يتم ترميزه بواسطة مادة تتراكم في كل من جزأين الرأس والذيل من البلاناريا.

واجهت إعادة إنتاج نتائج ماكونيل على أجسام أخرى صعوباتٍ عديدة، مما أدى إلى اعتباره دجالًا، وحُظر نشر مقالاته في جميع المجلات العلمية. فأسس المؤلف الغاضب مجلته الخاصة، حيث لم يكتفِ بنشر نتائج التجارب اللاحقة، بل نشر أيضًا صورًا كاريكاتورية لمراجعيه ووصفًا مطولًا للتجارب التي أجراها ردًا على التعليقات النقدية. وبفضل ثقة ماكونيل بصوابه، تُتاح للعلم الحديث فرصة العودة إلى تحليل هذه البيانات العلمية الأصلية.

من الجدير بالذكر أن أنسجة الديدان المسطحة "المدربة" تحتوي على نسبة متزايدة من حمض الأوروتيك، وهو مُستقلب ضروري لتخليق الحمض النووي الريبوزي (RNA). يمكن تفسير نتائج ماكونيل على النحو التالي: تُهيئ زيادة محتوى الأوروتيت في الديدان المسطحة "المدربة" ظروفًا لتعلم أسرع. عند دراسة قدرة الديدان المسطحة المُتجددة على التعلم، لا نلاحظ انتقال الذاكرة، بل انتقال المهارة إلى تكوينها.

من ناحية أخرى، اتضح أنه عند حدوث تجدد للديدان المسطحة بوجود إنزيم RNase، فإن الأفراد المأخوذة من شظية الرأس فقط تُظهر قدرة تعلم متزايدة. وقد أتاحت التجارب المستقلة التي أجراها ج. أونجار في نهاية القرن العشرين عزل ببتيد مكون من 15 عنصرًا يُسمى سكوتوفوبين (مُحفِّز للخوف من الظلام) من أدمغة حيوانات لديها رد فعل منعكس لتجنب الظلام. ويبدو أن كلاً من الحمض النووي الريبوزي وبعض البروتينات المحددة قادران على تهيئة ظروف لإطلاق اتصالات وظيفية (شبكات بين الخلايا العصبية) مماثلة لتلك التي تم تنشيطها في الفرد الأصلي.

في عام ٢٠٠٥، مرّ ٨٠ عامًا على ميلاد ماكونيل، الذي أرست تجاربه أسس دراسة ناقلات الذاكرة الجزيئية. مع مطلع القرنين العشرين والحادي والعشرين، ظهرت أساليب جديدة في علم الجينوم والبروتينات، أتاح استخدامها تحديد دور أجزاء الحمض النووي الريبوزي الناقل منخفضة الوزن الجزيئي في عمليات التماسك.

تُتيح الحقائق الجديدة إعادة النظر في مفهوم عدم انخراط الحمض النووي الريبوزي منقوص الأكسجين (DNA) في آليات الذاكرة طويلة المدى. يشير اكتشاف بوليميراز الحمض النووي الريبوزي المعتمد على الحمض النووي الريبوزي (RNA) في أنسجة المخ، ووجود علاقة إيجابية بين نشاطه والقدرة على التعلم، إلى إمكانية انخراط الحمض النووي الريبوزي منقوص الأكسجين (DNA) في عمليات تكوين الذاكرة. وقد وُجد أن تطور ردود الفعل المرتبطة بالطعام يُنشّط بشدة مناطق معينة (جينات مسؤولة عن تخليق بروتينات محددة) من الحمض النووي الريبوزي منقوص الأكسجين (DNA) في القشرة المخية الحديثة. يُلاحظ أن تنشيط الحمض النووي الريبوزي منقوص الأكسجين (DNA) يؤثر بشكل رئيسي على المناطق التي نادرًا ما تتكرر في الجينوم، ويُلاحظ ليس فقط في النواة، بل أيضًا في الحمض النووي الريبوزي منقوص الأكسجين (DNA) للميتوكوندريا، وبدرجة أكبر في الأخير. فالعوامل التي تُثبّط الذاكرة تُثبّط هذه العمليات التركيبية في الوقت نفسه.

بعض منشطات الذاكرة (اعتمادا على: أشمارين، ستوكالوف، 1996)

خصوصية العمل	المنشطات
	فئات الاتصال	أمثلة على المواد
عوامل محددة نسبيًا	الببتيدات التنظيمية	الفازوبريسين ونظائره، ثنائي الببتيد pEOA، ACTH ونظائره
	المركبات غير الببتيدية	بيراسيتام، غانغليوزيدات
	منظمات استقلاب الحمض النووي الريبي	أوروتات، حمض نووي ريبوزي منخفض الوزن الجزيئي
عوامل واسعة الطيف	المحفزات العصبية	فينيل ألكيل أمينات (فينامين)، فينيل ألكيلويد نونيمينات (سيدنوكارب)
	مضادات الاكتئاب	2-(4-ميثيل-1-بيبيرازينيل)-10-ميثيل-3،4-ديازافينوكسازين ثنائي هيدروكلوريد (أزافين)
	منظمات النظام الكوليني	محاكيات الكولين، مثبطات الأسيتيل كولينستراز

يوضح الجدول أمثلة للمركبات التي تحفز الذاكرة.

من الممكن أن تُقدم دراسة دور الحمض النووي في عمليات تكوين الذاكرة إجابةً وافيةً على السؤال المتعلق بوجود ظروفٍ تُمكّن من توريث المهارات أو الانطباعات المُشكّلة. ومن المُحتمل أن تكون الذاكرة الجينية للأحداث القديمة التي عاشها الأسلاف أساسًا لبعض الظواهر العقلية التي لم تُفسّر بعد.

بحسب رأيٍ ظريف، وإن لم يُثبت، فإنّ الطيران في الأحلام، الذي يُصاحب التكوين النهائي للدماغ الناضج، والذي نختبره في شبابنا، يعكس إحساس الطيران الذي اختبره أسلافنا القدامى وقت نومهم على الأشجار. وليس من قبيل الصدفة أن لا ينتهي الطيران في الأحلام بالسقوط أبدًا - فهؤلاء الأسلاف القدامى الذين لم يكن لديهم وقت للتشبث بالأغصان عند السقوط، رغم شعورهم بهذا الإحساس قبل الموت، لم يُنجبوا ذرية...