الداء النشواني وتلف الكلى - الأسباب والتسبب في حدوثه

أساس رواسب الأميلويد النسيجية هو لييفات الأميلويد، وهي هياكل بروتينية خاصة يتراوح قطرها بين 5 و10 نانومترات ويصل طولها إلى 800 نانومتر، وتتكون من خيطين متوازيين أو أكثر. تتميز الوحدات الفرعية البروتينية لألياف الأميلويد بتوجه مكاني محدد للجزيء - وهو تكوين مطوي على شكل حرف P. وهذا ما يحدد الخصائص الصبغية والبصرية الكامنة في الأميلويد. وأكثرها تحديدًا هي خاصية الانكسار المزدوج للشعاع أثناء الفحص المجهري للمستحضرات المصبوغة بلون أحمر الكونغو في ضوء مستقطب، مما يُعطي توهجًا أخضر فاتحًا. ويُعد اكتشاف هذه الخاصية أساسًا لتشخيص داء الأميلويد.

[ 1 ]، [ 2 ]، [ 3 ]، [ 4 ]، [ 5 ]، [ 6 ]

مسببات داء النشواني

على الرغم من اختلاف أنواع بروتين الأميلويد، إلا أن آليات تكوّن الداء النشواني متشابهة. يتمثل الشرط الرئيسي لتطور المرض في وجود كمية معينة، غالبًا ما تكون متزايدة، من سلائف الأميلويد. قد يُعزى ظهور أو زيادة الأميلويدوجينية إلى التباين الجزيئي للبروتينات السليفة (ترانسثيريتينات متغيرة، سلاسل خفيفة مع استبدالات الأحماض الأمينية، أنماط متماثلة مختلفة من بروتين SAA)، ونتيجةً لذلك، انتشار متغيرات البروتين مع زيادة كراهية الجزيء للماء بشكل عام واختلال نسبة الشحنات الجزيئية السطحية، مما يؤدي إلى عدم استقرار جزيء البروتين ويعزز تكتله في لييف أميلويد. تتجلى هذه الآليات بوضوح خاص في البروتينات التي تتضمن وظيفتها الحاجة إلى تغيير فسيولوجي في التكوين. وهكذا، فإن جميع البروتينات الدهنية تقريبًا، التي يتشكل تركيبها الثانوي أثناء انتقال الكوليسترول عبر جدار الأوعية الدموية، تشارك في التسبب في أشكال مختلفة من الداء النشواني.

في المرحلة الأخيرة من تكوّن الأميلويد، يتفاعل بروتين الأميلويد مع بروتينات بلازما الدم وغليكوز أمينوغليكان الأنسجة. في هذه الحالة، تشمل رواسب الأميلويد مكون P من الأميلويد المصلي، وكبريتات الهيباران، وكبريتات الديرماتان في الغليكوكاليكس الخلالي. بالإضافة إلى السمات الهيكلية، تُعد الخصائص الفيزيائية والكيميائية للمصفوفة بين الخلايا التي تتجمع فيها ألياف الأميلويد مهمة أيضًا (على سبيل المثال، يمكن أن يُعزز انخفاض الرقم الهيدروجيني للنسيج الخلالي الكلوي تراكم البروتينات سالبة الشحنة). في ممارسة داء النشواني التجريبي، تُعرف قدرة مُعلق كتل الأميلويد المأخوذة من أنسجة الحيوانات المصابة بالأميلويد على تحفيزه عند إعطائه للحيوانات السليمة (مادة مُسرّعة للأميلويد). قدرة الأميلويد على الانتقال معروفة أيضًا في الممارسة السريرية - لدى مرضى داء النشواني ATTR: على الرغم من توقف دوران الترانسثيريتين المرضي بعد زراعة كبد سليم، تستمر كتلة رواسب الأميلويد في القلب في الزيادة بسبب احتجاز الترانسثيريتين الطبيعي غير المتغير. ومن الأشكال الغريبة لداء النشواني المعدي تلف الدماغ في أمراض البريون. تتحد العديد من أشكال داء النشواني بحقيقة حدوثها في سن الشيخوخة والشيخوخة (AL، ATTR، AIAPP، AApoAl، AFib، ALys، AANF، Abeta)؛ وهذا يشير إلى وجود آليات للتطور المرتبط بالعمر لبنية عدد من البروتينات نحو زيادة تكوين الأميلويد، مما يسمح لنا باعتبار داء النشواني أحد نماذج شيخوخة الجسم.

خصائص الأنواع الرئيسية من داء النشواني

يرتبط تكوين اللييف المطوي بيتا بمقاومة الأميلويد للإنزيمات المحللة للبروتين في المصفوفة بين الخلايا، مما يؤدي إلى تراكمه بشكل كبير مع تدمير تدريجي للعضو المصاب وفقدان وظيفته. على الرغم من تباين لييفات الأميلويد (البروتينات السكرية)، فإن الدور الرئيسي، من بين عوامل تكوين الأميلويد، يكمن في عدم تجانس بروتينات سلائف الأميلويد، وهي بروتينات خاصة بكل نوع من داء الأميلويد، والتي يصل محتواها في اللييف إلى 80%.

من بين بروتينات الأميلويد الأخرى، يُعدّ ما يُسمى بالمكون P للأميلويد ذا أهمية خاصة. وهو مشتق من بروتين الطور الحاد الذي يُصنّعه الكبد، ويشبه في بنيته البروتين التفاعلي C. تُفسّر قدرته على تثبيط الالتصاق الخلوي دور بروتين P للأميلويد في الحد من التفاعل الالتهابي ومنع المناعة الذاتية. وبصفته جزءًا من الأميلويد، يحمي المكون P الألياف من التدمير الإنزيمي بواسطة الخلايا البلعمية الناقضة للأميلويد. وتُميّز عدة أنواع من داء الأميلويد، وذلك حسب البروتين الرئيسي المُكوّن لألياف الأميلويد.

[ 7 ]، [ 8 ]، [ 9 ]، [ 10 ]، [ 11 ]، [ 12 ]

داء النشواني AA

تشمل هذه المجموعة داء النشواني التفاعلي (الثانوي)؛ ومن أكثر أسبابه شيوعًا التهاب المفاصل الروماتويدي (30-50%)، والأمراض المزمنة المُدمرة للصديدي (التهاب العظم والنقي، وتوسع القصبات)، وأمراض الأمعاء الالتهابية (التهاب القولون التقرحي، وداء كرون)، والسل، والأورام (غالبًا ما تكون داء الحبيبات اللمفاوية وسرطان الكلى). يشمل داء النشواني AA أيضًا داء النشواني في حالات اعتلالات الأذن الباردة (على سبيل المثال، في متلازمة ماكل-ويلز - الحمى الدورية العائلية المصحوبة بالصمم والشرى)، والمرض الدوري.

الداء الدوري (حمى البحر الأبيض المتوسط العائلية) هو مرض وراثي جسمي متنحي يصيب سكان حوض البحر الأبيض المتوسط: اليهود والأرمن، ونادرًا العرب والأتراك، بالإضافة إلى سكان اليونان وإيطاليا وسواحل شمال أفريقيا. يتميز بنوبات متكررة من التهاب المصل العقيم (التهاب الصفاق، والتهاب الجنبة، والتهاب الغشاء الزليلي)، يتجلى بألم في البطن والصدر والمفاصل مصحوبًا بحمى، ويؤدي في 20-40% من الحالات إلى الإصابة بالداء النشواني. استند افتراض الطبيعة الوراثية للداء الدوري إلى الطبيعة العرقية للآفة، والطبيعة العائلية للمرض، وبداية المرض في مرحلة الطفولة. تم تأكيد المفهوم الجيني للمرض عام ١٩٩٧، عندما تم تحديد جين MEFV (حمى البحر الأبيض المتوسط) على الذراع القصير للكروموسوم ١٦. يُشفر جين MEFV، الذي تُعبر عنه الخلايا المتعادلة بشكل رئيسي، تخليق بروتين البيرين (مارينوسترين). ووفقًا للمفاهيم الحديثة، يُعد البيرين المنظم الرئيسي للاستجابة الالتهابية للخلايا المتعادلة. يُعرف أكثر من ٢٠ طفرة في جين البيرين، مرتبطة بتطور المرض الدوري. تؤدي هذه الطفرات إلى تخليق بروتين معيب، وفي النهاية إلى اختلال سيطرة الخلايا المتعادلة على الالتهاب، مما يُبقي قدرتها على التسبب في الالتهاب ثابتة.

أدى الارتباط بين مرض التهابي مزمن وراثي وداء النشواني AA، مما يُعقّده، إلى فرضية وجود استعداد وراثي للإصابة بداء النشواني في الداء الدوري. وُجد مفهوم الطبيعة الوراثية لداء النشواني في هذا المرض لفترة طويلة، على الرغم من تناقضه مع نفس نوع البنية الدقيقة للأميلويد (بروتين AA) المُستخدم في داء النشواني الثانوي، مما سمح بتصنيف داء النشواني في الداء الدوري على أنه تفاعلي، أي يتطور نتيجة التهاب معقم متكرر. ولم يُدحض فرضية وجود طبيعة وراثية واحدة للداء الدوري وداء النشواني، والتعرف على الطبيعة الثانوية لهذا الأخير، إلا باكتشاف جين SAA على الكروموسوم 11 وتحديد طفراته.

يتكون AA-أميلويد من بروتين المصل السابق SAA، وهو بروتين في المرحلة الحادة تُصنّعه عادةً الخلايا الكبدية والعدلات والأرومات الليفية بكميات ضئيلة. يزداد تركيزه بشكل ملحوظ تحت تأثير الإنترلوكينات 1 و6، وTNF-a، استجابةً للالتهاب ونمو الورم. وتلعب زيادة محتوى SAA في الدم دورًا رئيسيًا في التسبب في داء AA-أميلويد.

ومع ذلك، فإن التركيز العالي من SAA وحده لا يكفي لتطوير داء النشواني - يجب أن يكون البروتين السلفي أيضًا مُولِّدًا للنشواني. يُشفِّر النمط الجيني البشري 4 بروتينات SAA، منها فقط SAA1 وSAA2 هما بروتينات المرحلة الحادة. يرتبط تطور داء النشواني لدى البشر بترسب SAA1؛ وهناك 5 أنماط نظيرة معروفة من SAA1، والتي تُعزى أعلى قدرة على تكوين النشواني منها إلى النمطين 1a/a- و18-. تحدث المرحلة الأخيرة من تكوين النشواني - تكوين لييفات النشواني من البروتين السلفي مع انقسام غير كامل بواسطة البروتياز المرتبط بالغشاء السطحي للخلايا الوحيدة-البلعمية. يحدث أيضًا تجميع لاحق لبروتين AA في لييفات النشواني على سطح البلاعم تحت التأثير المنشط لإنزيمات الغشاء. إن استقرار الألياف النشوية والانخفاض الحاد في ذوبان هذا المركب الجزيئي الكبير يرجع إلى حد كبير إلى إضافة مكون P والتفاعل مع السكريات الخلالية.

في داء النشواني AA، يوجد الأميلويد في أعضاء مختلفة: الكلى، الكبد، الطحال، الغدد الكظرية، والجهاز الهضمي. ومع ذلك، فإن الصورة السريرية والتشخيص يعتمدان على تلف الكلى.

[ 13 ]، [ 14 ]، [ 15 ]، [ 16 ]

داء النشواني AL

يشمل داء النشواني AL داء النشواني الأولي (مجهول السبب) وداء النشواني المرتبط بمرض المايلوما، والذي يتطور لدى 7-10% من المرضى. ووفقًا للمفاهيم الحديثة، يُعتبر داء النشواني AL الأولي ومرض المايلوما (سواءً كان مرتبطًا بداء النشواني أو غير مرتبط به) ضمن إطار خلل في تنسج الخلايا الليمفاوية البائية المفردة - وهو تكاثر نسخة غير طبيعية من خلايا البلازما أو الخلايا البائية في نخاع العظم مع إنتاج مفرط للغلوبولين المناعي أحادي النسيلة ذي القدرة على تكوين الأميلويد. يُعتبر البروتين السلفي في داء النشواني AL هو سلاسل خفيفة وحيدة النسيلة من الغلوبولين المناعي، والتي يشتق من اسمها الاختصار L. وفي داء النشواني الأولي، توجد السلاسل الخفيفة من النوع A بنسبة تزيد ثلاثة أضعاف عن النوع K، على عكس مرض المايلوما الذي يتميز بغلبة السلاسل الخفيفة من النوع K. في تكوين الأميلويد AL، فإن انتهاك عملية تحلل البروتين للسلاسل الخفيفة مع تكوين شظايا البولي ببتيد القادرة على التجمع له أهمية كبيرة.

داء النشواني AL هو عملية معممة ذات ضرر رئيسي في القلب والكلى والجهاز الهضمي والجهاز العصبي والجلد.

[ 17 ]، [ 18 ]، [ 19 ]، [ 20 ]، [ 21 ]

داء النشواني ATTR

يشمل داء النشواني ATTR اعتلال الأعصاب النشواني العائلي، الموروث بطريقة جسمية سائدة، وداء النشواني الشيخوخي الجهازي. البروتين السابق في هذا النوع من داء النشواني هو ترانسثيريتين، وهو أحد مكونات جزيء ما قبل الألبومين الذي يُصنّعه الكبد ويعمل كبروتين ناقل للثيروكسين.

ثبت أن داء النشواني الوراثي ATTR ينتج عن طفرة في الجين المُشفِّر لبروتين الترانسثيريتين، مما يؤدي إلى استبدال الأحماض الأمينية في جزيء TTR. هناك عدة أنواع من اعتلال الأعصاب الوراثي النشواني: البرتغالي، والسويدي، والياباني، وغيرها. في النوع العائلي الأكثر شيوعًا (البرتغالي)، يُستبدل الميثيونين بالفالين في الموضع 30 من الطرف الأميني لجزيء الترانسثيريتين، مما يزيد من قدرة البروتين السلفي على تكوين الأميلويد، ويسهل بلمرة أليافه. هناك عدة أنواع من الترانسثيريتين معروفة، مما يُفسر تنوع الأشكال السريرية للاعتلال العصبي الوراثي.

سريريًا، يتميز هذا المرض بالاعتلال العصبي الطرفي واللاإرادي التدريجي، والذي يترافق مع تلف في القلب والكلى وأعضاء أخرى بدرجات متفاوتة.

يتطور داء النشواني الشيخوخي الجهازي بعد سن السبعين نتيجةً لتغيرات تكوينية مرتبطة بالعمر في الترانسثيريتين الطبيعي، مما يزيد على ما يبدو من قدرته على تكوين الأميلويد. الأعضاء المستهدفة من داء النشواني الشيخوخي هي القلب والأوعية الدموية الدماغية والشريان الأورطي.

[ 22 ]، [ 23 ]، [ 24 ]

أشكال أخرى من داء النشواني

تشمل الأشكال العائلية من داء النشواني أيضًا الأشكال النادرة AGel وAFib وALys، حيث تمتلك الأشكال الطافرة من الجلسولين والفيبرينوجين والليزوزيم، على التوالي، القدرة على تكوين الأميلويد.

في هذه الأشكال من داء النشواني، يُلاحظ تلف رئيسي في الكلى، ومع ذلك، يتميز داء النشواني الجيلسوليني بمزيج من اعتلال الكلية مع ضمور القرنية الشبكي والاعتلال العصبي المحيطي (تتأثر الأعصاب القحفية بشكل رئيسي).

حاليًا، يُعرف أكثر من 20 بروتينًا سلائفًا لمولدات الأميلويد، وبالتالي الأشكال السريرية لداء النشواني. وبالتالي، يُعد بروتين الأميلويد AR الأساس المورفولوجي لمرض الزهايمر، بينما يُعد بروتين الأميلويد AIAPP الأساس المورفولوجي لمرض السكري من النوع الثاني. ومع ذلك، في هذه الأشكال من داء النشواني، لا يُظهر تلف الكلى عادةً أهمية سريرية كبيرة.

يُعد داء النشواني AR ₂ M (المرتبط بغسيل الكلى المزمن) ذا أهمية بالغة في ممارسة طب الكلى. يوجد البروتين السلف لهذا النوع من الداء النشواني، وهو بيتا ₂ ميكروغلوبولين، بشكل طبيعي في الدم والبول والسوائل الدماغية الشوكية والزلالية. في وظائف الكلى الطبيعية، يتراوح تركيزه في الدم بين 1 و2 ملغم/لتر. يُرشح هذا البروتين في كبيبات الكلى ويُستقلب بعد إعادة الامتصاص في الأنابيب القريبة. في مرضى الفشل الكلوي المزمن، يزداد تركيز بيتا ₂ ميكروغلوبولين في الدم، مما يرتبط بمحتوى الكرياتينين، ولكنه يصل إلى أقصى قيمه (أعلى من المعدل الطبيعي بـ 20-70 مرة) بعد عدة سنوات من غسيل الكلى المنتظم. ونظرًا لعدم إزالة بيتا ₂ ميكروغلوبولين أثناء الإجراء، فهناك شروط مسبقة لتطور الداء النشواني بعد 7 سنوات أو أكثر من العلاج. لدى المرضى الذين تزيد أعمارهم عن 60 عامًا، يتطور داء النشواني الكلوي بسرعة أكبر. بالإضافة إلى التركيز العالي للبروتين السليف، تلعب عوامل أخرى دورًا مهمًا في التسبب في داء النشواني الكلوي. تزداد قدرة بيتا ₂ -ميكروغلوبولين على تكوين النشواني مع التحلل البروتيني غير المكتمل المرتبط بعمل السيتوكينات (الإنترلوكينات 1 و6، عامل نخر الورم ألفا)، والتي يتم تحفيز إنتاجها بواسطة الخلايا الوحيدة بواسطة مكونات محلول الغسيل الكلوي وغشاء الغسيل الكلوي. وقد وُجد أن بيتا ₂ -ميكروغلوبولين يتمتع بنشاط عالٍ في ربط الكولاجين، والذي يزداد مع زيادة تركيزه في الدم. بالإضافة إلى ذلك، ثبتت قدرة بيتا _2- ميكروغلوبولين على الارتباط بجليكوزامينوجليكان الغضروف، مما قد يفسر الترسب السائد لألياف الأميلويد في الأنسجة المفصلية. مع هذا النوع من داء النشواني، يلاحظ تلف العظام والأنسجة المحيطة بالمفصل، وفي حالات أقل - الأوعية الدموية.

تصنيف داء النشواني

حتى وقت قريب، كان التصنيف المتعارف عليه لداء النشواني يعتمد على وجود المرض المسبب له. بعد ثبوت أن تباين بروتينات النشواني يعود إلى تنوع بروتينات المصل الأولية، ووجود صلة بين الأشكال السريرية للمرض ونوع هذه البروتينات، وُضع تصنيف لداء النشواني بناءً على النوع الكيميائي الحيوي لبروتين المصل الأولي.

بروتين الأميلويد	البروتين السلائف	الشكل السريري لداء النشواني
أأ	بروتين SAA	داء النشواني الثانوي في الأمراض الالتهابية المزمنة، بما في ذلك المرض الدوري ومتلازمة ماكل-ويلز
ال	سلاسل لامدا، k-light من الغلوبولينات المناعية	داء النشواني في خلل تنسج الخلايا البلازمية - مجهول السبب، في مرض المايلوما وداء والدنستروم الماكروغلوبولين في الدم
الاهتمام	ترانسثيريتين	الأشكال العائلية من داء النشواني العصبي المتعدد وأمراض القلب وغيرها، وداء النشواني الشيخوخي الجهازي
أبيتا 2 إم	بيتا 2 -ميكروغلوبولين	داء النشواني الكلوي
أجيل	جيلسولين	اعتلال الأعصاب النشواني العائلي الفنلندي
AApoAI	أبوليبوبروتين AI	اعتلال الأعصاب النشواني (النوع الثالث، وفقًا لفان ألين، 1956)
الرجفان الأذيني	الفيبرينوجين	اعتلال الكلية النشواني
أبيتا	بروتين بيتا	مرض الزهايمر، متلازمة داون، نزيف دماغي وراثي مع داء النشواني (هولندا)
أبرسكر	بروتين البريون	مرض كروتزفيلد جاكوب، مرض جيرتسمان-ستراوسلر-شينكر
AAN	عامل المدر الأذيني	داء النشواني الأذيني المعزول
أياب	أميلين	داء النشواني المعزول في جزر لانجرهانز في مرض السكري من النوع 2، ورم الأنسولين
ACal	بروكالسيتونين	لسرطان الغدة الدرقية النخاعي
ACys	سيستاتين سي	نزيف دماغي وراثي مع داء النشواني (أيسلندا)

وفقًا للتصنيف الحديث، يُشار إلى جميع أنواع داء النشواني باختصار، حيث يعني الحرف الأول A "داء النشواني"، والحروف التالية هي اختصارات لبروتينات اللييف الرئيسية لبروتين النشواني: A - بروتين النشواني A، L - سلاسل خفيفة من الغلوبولينات المناعية، TTR - ترانسثيريتين، P2M - بيتا 2-ميكروغلوبولين، إلخ. من الناحية السريرية، يُنصح بالتمييز بين الأشكال الجهازية، أو المعممة، والأشكال الموضعية لداء النشواني. من بين الأشكال الجهازية، تُعتبر الأشكال الرئيسية هي AA، AL، ATTR، وداء النشواني Abeta ₂ M.

[ 25 ]، [ 26 ]، [ 27 ]، [ 28 ]