البلوغ المبكر

البلوغ المبكر (PP) هو اضطراب نمائي لدى الفتيات، يظهر في إحدى أو كل علامات النضج الجنسي في سن يقل بمقدار 2.5 انحراف معياري أو أكثر (2.5 انحراف معياري أو σ) عن متوسط عمر بدء ظهوره لدى الأطفال الأصحاء. حاليًا، يُعتبر البلوغ مبكرًا في معظم دول العالم إذا ظهرت أي من علاماته لدى الفتيات البيض دون سن السابعة، ولدى الفتيات السود دون سن السادسة.

[ 1 ]، [ 2 ]، [ 3 ]

علم الأوبئة

يحدث البلوغ المبكر لدى 0.5% من الفتيات في السكان. ومن بين جميع أمراض النساء في مرحلة الطفولة، يمثل البلوغ المبكر ما بين 2.5% و3%. وفي 90% من الفتيات، يحدث الشكل الكامل للبلوغ المبكر بسبب أمراض الجهاز العصبي المركزي، بما في ذلك على خلفية آفات الدماغ التي تشغل حيزًا (45%). تم اكتشاف متلازمة ماكيون-أولبرايت-برايتسيف لدى 5%، وأورام المبيض المنتجة للإستروجين - لدى 2.6% من الفتيات المصابات بالبلوغ المبكر. يحدث الثيلارشي المبكر لدى 1% من الفتيات دون سن 3 سنوات وهو أعلى بمقدار 2-3 مرات من تواتر الأشكال الحقيقية للبلوغ المبكر. ويبلغ تواتر فرط تنسج قشرة الغدة الكظرية الخلقي مع نقص 21-هيدروكسيلاز 0.3% في فئة الأطفال دون سن 8 سنوات.

[ 4 ]، [ 5 ]، [ 6 ]، [ 7 ]، [ 8 ]، [ 9 ]

الأسباب البلوغ المبكر

قد ينجم البلوغ المبكر المعتمد على الغدة النخامية عن استعداد عائلي (متغير مجهول السبب)، أو أورام، أو عمليات مرضية أخرى في منطقة تحت المهاد-النخامية (متغير دماغي). ومن الأسباب النادرة للبلوغ المبكر المعتمد على الغدة النخامية متلازمة راسل-سيلفر الوراثية، المصحوبة بإفراط معتدل في إنتاج الغدد التناسلية منذ الطفولة المبكرة.

قد ينجم نمو العانة المبكر عن الإفراط في إفراز الأندروجينات الكظرية في حالات خلل قشرة الكظر الخلقي غير التقليدي، أو الأورام المولدة للأندروجين في المبيضين (ورم الأرومة الغاذية، ورم الخلايا الدهنية، ورم الغدد التناسلية، ورم خلل الإنزيم، الورم المسخي، سرطان المشيمة) أو الغدد الكظرية (الورم الغدي، ورم الأرومة الغاذية). نادرًا ما تصيب الأورام المولدة للأندروجين في الغدد الكظرية والمبيضين الفتيات.

قد يحدث البلوغ المبكر (البلوغ المبكر) والحيض المبكر (وهو نادر للغاية) في ظل وجود أكياس جريبيّة مستمرة، وأورام الخلايا الحبيبية في المبايض، وقصور الغدة الدرقية الخلقي أو غير المعالج (متلازمة فان ويك-غرومباخ)، والأورام المنتجة للإستروجين، وموجهة الغدد التناسلية المشيمية البشرية، وموجهات الغدد التناسلية، بالإضافة إلى تناول الإستروجين والمركبات الشبيهة به من مصادر خارجية على شكل أدوية أو منتجات غذائية. يحدث البلوغ المبكر غير المرتبط بالغدة الدرقية في متلازمة ماكيون-أولبرايت-بريتسيف، عندما يتطور البلوغ المبكر والحيض المبكر نتيجةً لطفرة خلقية في جين بروتين المستقبل (بروتين GSα)، مما يؤدي إلى تنشيط غير منضبط لتخليق الإستروجين.

لدى الفتيات المصابات بالبلوغ المبكر الجزئي، من الممكن حدوث تراجع تلقائي في الخصائص الجنسية الثانوية، ويتطور نمو الطفلة لاحقًا وفقًا للمعايير العمرية. من ناحية أخرى، يمكن للحالة الخلفية التي تسببت في ظهور إحدى الخصائص الجنسية الثانوية، وفقًا لمبدأ التغذية الراجعة، أن تُنشّط هياكل تحت المهاد، مما يؤدي إلى بلوغ مبكر كامل.

إستمارات

لا يوجد تصنيف رسمي مُعتمد للبلوغ المبكر. حاليًا، يُفرّق بين البلوغ المبكر المعتمد على الغدد التناسلية (المركزي أو الحقيقي) والبلوغ المبكر المستقل عن الغدد التناسلية (المحيطي أو الكاذب). وفقًا للتصنيف الدولي للأمراض (ICD-10)، يُصنّف البلوغ المبكر المعتمد على الغدد التناسلية (المعتمد على الغدد التناسلية) على أنه البلوغ المبكر ذو المنشأ المركزي. البلوغ المبكر المعتمد على الغدد التناسلية يكون دائمًا كاملًا، إذ يتجلى مع جميع علامات البلوغ وتسارع إغلاق مناطق النمو لدى الفتيات دون سن الثامنة، مع الحفاظ على المعدل الفسيولوجي لنضج الأعضاء والأجهزة الأخرى.

يُظهر البلوغ المبكر غير المرتبط بالجينوم الجيني مظاهر جنسية مغايرة أو متماثلة، وذلك حسب سبب المرض. يتميز البلوغ المبكر غير المرتبط بالجينوم الجيني بالظهور المبكر لإحدى علامات البلوغ: الغدد الثديية (الثدي المبكر)، وشعر العانة (الثدي المبكر)، والحيض (البرص المبكر)، وفي حالات نادرة، علامتان (البرص المبكر والبرص المبكر).

تضخم الثدي المبكر هو تضخم أحادي أو ثنائي الجانب في الغدد الثديية إلى Ma2 وفقًا لتانر، وغالبًا ما يكون في الغدة الثديية اليسرى. في هذه الحالة، كقاعدة عامة، لا يوجد تصبغ في هالة الحلمات، ولا ينمو الشعر التناسلي، ولا تظهر علامات الاستروجين في الأعضاء التناسلية الخارجية والداخلية.

نمو شعر العانة المبكر لدى الفتيات في سن 6-8 سنوات، لا يرتبط بظهور علامات البلوغ الأخرى. إذا حدث نمو شعر العانة المبكر لدى الفتيات المصابات بذكورة الأعضاء التناسلية الخارجية، يُصنف على أنه بلوغ مبكر مستقل عن هرمون مُطلق الغدد التناسلية (GnRH).

البلوغ المبكر هو وجود نزيف رحمي دوري عند الفتيات تحت سن 10 سنوات في غياب أي خصائص جنسية ثانوية أخرى.

[ 10 ]، [ 11 ]، [ 12 ]، [ 13 ]

التشخيص البلوغ المبكر

الهدف الرئيسي من تشخيص البلوغ المبكر هو:

• تحديد شكل المرض (كامل، جزئي)؛
• التعرف على طبيعة تنشيط البلوغ المبكر (المعتمد على GT والمستقل عن GT)؛
• تحديد مصدر الإفراز الزائد للهرمونات التناسلية والستيرويدية.

[ 14 ]، [ 15 ]، [ 16 ]، [ 17 ]، [ 18 ]، [ 19 ]

التاريخ والفحص البدني

الأساليب الإلزامية لجميع الفتيات اللاتي تظهر عليهن أي علامات البلوغ المبكر:

• مجموعة من السجلات الطبية؛
• الفحص البدني ومقارنة درجة النضج البدني والجنسي حسب معايير تانر مع معايير العمر؛
• قياس ضغط الدم لدى الفتيات اللاتي يعانين من البلوغ المبكر لدى الجنسين؛
• توضيح الخصائص النفسية للمريض.

[ 20 ]، [ 21 ]، [ 22 ]، [ 23 ]، [ 24 ]

طرق المختبر

تحديد مستويات FSH، LH، البرولاكتين، TSH، الإستراديول، التستوستيرون، 17-هيدروكسي بروجسترون (17-OP)، كبريتات ديهيدرو إيبي أندروستيرون (DHEAS)، الكورتيزول، T4 وT3 الحر. لا يُقدم تحديد مستوى LH وFSH لمرة واحدة معلومات تُذكر في تشخيص البلوغ المبكر.

إجراء الاختبارات التي تحفز وتثبط إنتاج الهرمونات الستيرويدية

يُجرى اختبار باستخدام مُشابه مُصطنع لهرمون GnRH في ساعات الصباح بعد نومٍ عميق. ولأن إفراز مُوجهة الغدد التناسلية يكون نبضيًا، يجب تحديد القيم الأولية لهرموني LH وFSH مرتين - قبل 15 دقيقة من إعطاء هرمون مُطلق الغدد التناسلية وقبله مباشرةً. يُحسب التركيز الأساسي كمتوسط حسابي لقياسين. يُعطى دواء يحتوي على مُشابه لهرمون GnRH للاستخدام اليومي (تريبتورلين) بسرعة مرة واحدة عن طريق الوريد بجرعة 25-50 ميكروغرام/م2 ⁽ عادةً 100 ميكروغرام)، ثم تُؤخذ عينة دم وريدية عند خط الأساس، وبعد 15، و30، و45، و60، و90 دقيقة. يُقارن المستوى الأولي بأي 3 قيم مُحفزة أعلى. عادةً ما يُحدد الحد الأقصى للزيادة في مستويات LH بعد 30 دقيقة من إعطاء الدواء، وFSH بعد 60-90 دقيقة. تشير زيادة مستويات هرموني LH وFSH بأكثر من 10 أضعاف عن مستواها الأولي أو إلى القيم المميزة لفترة البلوغ، أي ما يتجاوز 5-10 وحدات دولية/لتر، إلى تطور البلوغ المبكر الكامل المعتمد على GT. وتشير زيادة مستويات FSH مع الحفاظ على تركيزات LH دنيا استجابةً لاختبار التريبتوريلين لدى مرضى داء الثيلارشي المبكر إلى انخفاض احتمالية تطور البلوغ المبكر المعتمد على GT. أما لدى الأطفال الذين يعانون من أشكال جزئية أخرى من البلوغ المبكر، فإن مستوى LH وFSH بعد الاختبار يساوي مستواه لدى الأطفال دون سن 8 سنوات.

يجب إجراء اختبار جلوكوكورتيكويد بسيط للفتيات المصابات ببلوغ العانة المبكر إذا تم الكشف عن مستويات مرتفعة من 17-OP و/أو DHEAS والتستوستيرون في الدم الوريدي. يجب تناول الأدوية التي تحتوي على هرمونات جلوكوكورتيكويد (ديكساميثازون، بريدنيزولون) عن طريق الفم لمدة يومين. يجب أن تكون الجرعة اليومية من ديكساميثازون 40 ميكروغرام/كغ، والبريدنيزولون للفتيات دون سن 5 سنوات - 10 ملغ/كغ، ومن 5-8 سنوات - 15 ملغ/كغ. عند إجراء الاختبار، يجب جمع الدم الوريدي في الصباح قبل تناول الدواء وفي صباح اليوم الثالث (بعد اليوم الثاني من تناوله). عادةً، استجابةً لتناول الدواء، ينخفض مستوى 17-OP وDHEAS والتستوستيرون بنسبة 50% أو أكثر. يشير غياب ديناميكيات تركيزات الهرمونات إلى وجود ورم مُنتج للأندروجين.

يتم إجراء اختبار باستخدام ACTH الاصطناعي قصير أو مطول المفعول (تتراكوساكتيد) عند اكتشاف مستويات بلازما مرتفعة من 17-OP و DHEAS ومستويات منخفضة أو طبيعية من الكورتيزول من أجل استبعاد الشكل غير الكلاسيكي لتضخم الغدة الكظرية الخلقي. يجب إجراء الاختبار في بيئة المستشفى، حيث من الممكن حدوث ارتفاع حاد في ضغط الدم وتطور ردود الفعل التحسسية بعد إعطاء الدواء. يتم إعطاء تتراكوساكتيد [α-(1-24)-كورتيكوتروبين] بجرعة 0.25-1 ملغ تحت الجلد أو عن طريق الوريد مباشرة بعد أخذ عينة من الدم الوريدي في الساعة 8-9 صباحًا. عند إعطاء دواء قصير المفعول، يتم تقييم العينة بعد 30 و 60 دقيقة. بعد إعطاء تتراكوساكتيد مطول المفعول، يتم تكرار أخذ عينة من الدم الوريدي بعد 9 ساعات على الأقل. عند تقييم نتائج الاختبار، يجب مقارنة المستويات الأولية والمحفزة لـ 17-OP والكورتيزول. في المرضى الذين يعانون من تأخر نمو العانة، قد يُشتبه في إصابتهم بتضخم الغدة الكظرية الخلقي غير التقليدي إذا ارتفع مستوى 17-OP الأساسي بنسبة 20-30% أو بأكثر من 6 انحراف معياري عن المستوى الأساسي. يُعدّ تجاوز مستوى 17-OP المُحفَّز 51 نانومول/لتر أهم مؤشر على تضخم الغدة الكظرية الخلقي غير التقليدي. عند إجراء اختبار باستخدام تيتراكوساكتيد ممتد المفعول، يُمكن التركيز على مؤشر التمييز:

د = [0.052×(17-OP2)] + [0.005×(K1)/(17-OP1)] - [0.018×(K2)/(17-OP2)،

حيث D هو مؤشر التمييز؛ K1 و17-OP1 هما المستوى الأولي للكورتيزول و17-OP-البروجسترون؛ K2 و17-OP2 هما مستويات الهرمون بعد 9 ساعات من إعطاء تيتراكوساكتيد. يُعتبر تشخيص نقص 21-هيدروكسيلاز غير التقليدي مؤكدًا إذا تجاوز مؤشر التمييز 0.069.

الأساليب الآلية

• فحص بالموجات فوق الصوتية للأعضاء التناسلية الداخلية مع تقييم درجة نضج الرحم والمبايض والغدد الثديية والغدة الدرقية والغدد الكظرية.
• تصوير بالأشعة السينية لليد اليسرى ومفصل الرسغ لتحديد درجة تمايز الهيكل العظمي (العمر البيولوجي) للطفل. مقارنة بين العمر البيولوجي والعمر الزمني.
• فحص تخطيط كهربية الدماغ وتخطيط صدى الدماغ لتحديد التغيرات غير المحددة (ظهور إيقاع مرضي، تهيج الهياكل تحت القشرية، زيادة الاستعداد للنوبات) التي غالبا ما تصاحب البلوغ المبكر على خلفية الاضطرابات العضوية والوظيفية في الجهاز العصبي المركزي.
• يُنصح بإجراء تصوير بالرنين المغناطيسي للدماغ بوزن T2 لجميع الفتيات اللاتي ينمو ثديهن قبل سن الثامنة، وينمو شعر العانة قبل سن السادسة، وترتفع مستويات الإستراديول في المصل عن 110 بيكو مول/لتر، وذلك لاستبعاد الورم الوعائي (الورم الوعائي) وغيره من الآفات التي تشغل حيزًا في البطين الثالث والغدة النخامية. يُنصح بإجراء تصوير بالرنين المغناطيسي خلف الصفاق والغدة الكظرية للفتيات اللاتي يعانين من نشوء العانة المبكر.
• دراسة بيوكيميائية لمحتوى الصوديوم والبوتاسيوم والكلور في الدم الوريدي لدى المرضى الذين يعانون من علامات البلوغ المبكر المغاير جنسياً.

طرق إضافية

• - الدراسة الخلوية الوراثية (تحديد النمط النووي).
• الاختبارات الجينية الجزيئية لتحديد العيوب المحددة في جين منشط إنزيم الستيرويد (21-هيدروكسيلاز)، نظام HLA في الفتيات ذوات البلوغ المبكر المغاير جنسيا.
• الفحص العيني، بما في ذلك فحص قاع العين، وتحديد حدة البصر والمجال البصري في وجود علامات مميزة لمتلازمة ماكون-ألبرايت-برايتسيف.

[ 25 ]، [ 26 ]، [ 27 ]، [ 28 ]، [ 29 ]

تشخيص متباين

البلوغ المبكر المعتمد على GT

• متغير مجهول السبب (مُتفرق أو عائلي) من المرض. يشير التاريخ العائلي لهؤلاء الأطفال إلى نمو جنسي مبكر أو سابق لأوانه لدى الأقارب. يبدأ البلوغ في وقت قريب من الفسيولوجية، حيث تحدث طفرة نمو مبكرة وتطور الغدد الثديية. قيم البلوغ للهرمون الملوتن (LH) والهرمون المُحفِّز للجريب (FSH) والإستراديول، أو استجابة البلوغ لتحفيز الهرمون المُطلق للغدد التناسلية، في غياب أي أمراض عضوية أو وظيفية في الجهاز العصبي المركزي.
• يُكتشف النوع غير الورمي من المرض لدى المرضى الذين لديهم تاريخ من التغيرات اللاحقة للصدمات (بما في ذلك صدمة الولادة)، أو ما بعد الالتهابات، أو الخلقية في الجهاز العصبي المركزي؛ أو العدوى التي لحقت بهم في فترة ما قبل الولادة (عدوى فيروس الهربس، وداء المقوسات، والزهري، والسل، وداء الساركويد)، أو في مرحلة الرضاعة والطفولة المبكرة (التهاب السحايا، والتهاب العنكبوتية، والتهاب الدماغ، والخراجات، أو العمليات الحبيبية اللاحقة للالتهاب). تُظهر الحالة النفسية العصبية علامات متلازمة نفسية عضوية: زيادة الاستثارة، واختلال الكبح العاطفي. يكشف الفحص العصبي عن أعراض تلف غير محدد في الجهاز العصبي المركزي.
• يتشكل النوع الورمي من المرض نتيجة نمو ورم وعائي تحت المهاد، أو ورم دبقي، أو ورم بطاني عصبي، أو كيس عنكبوتي أو طفيلي في قاع البطين الثالث، أو ورم غدي وكيس في الغدة النخامية، أو ورم صنوبري، ونادرًا جدًا - على خلفية تطور ورم قحفي بلعومي. من السمات المميزة لمعظم الأورام نموها الحميد والبطيء في تجويف البطين مع اتصال محدود بجدار البطين الثالث على شكل ساق ضيقة. تكون الأعراض التي تحدث أثناء تطور الأورام موحدة وترجع إلى موقع التعلق والحجم ودرجة اضطراب تدفق السائل النخاعي. يمكن للأورام الصغيرة، بالإضافة إلى البلوغ المبكر، أن تظهر سريريًا فقط في نوبات الصداع ذات فترات زمنية واضحة كبيرة. عند الأطفال، في ذروة نوبة الصداع، يُلاحظ أحيانًا ضعف عام، وتقيؤ مفاجئ بسبب تصلب دماغي، وضحك مُصطنع (إذا كان الورم قريبًا من المنطقة المُنظمة للضحك الحركي). وفي حالات أقل شيوعًا، تُلاحظ نوبات صرعية مصحوبة باضطرابات حركية وعائية وتهيج حسي (ارتعاشات تشبه البرد على شكل نوبات قصيرة الأمد، وتعرق غزير، وارتفاع في درجة حرارة الجسم من دون الحمى إلى 38-39 درجة مئوية؛ ونادرًا ما يُلاحظ فقدان للوعي وتشنجات توترية). تشمل الاضطرابات النفسية التصلب واللامبالاة، ولكن قد تتطور نوبات من الأرق الحركي.

من العواقب المباشرة لمتلازمة استسقاء الرأس وارتفاع ضغط الدم أعراضٌ مختلفة لفقدان البصر نتيجة تورّم الحلمة، أو تلف التصالبة البصرية، أو تهيج مرضي للأعصاب القحفية، وخاصةً الأعصاب المحركة للعين (تفاوت الحدقتين، شلل النظرة إلى الأعلى، إلخ). يمكن أن تُسبب الأورام الدبقية المتعددة، بما في ذلك تلك الناشئة من نوى الوطاء، البلوغ المبكر لدى مرضى الورم العصبي الليفي (مرض ريكلينغهاوزن). يتميز هذا المرض، الموروث بطريقة جسمية سائدة، بتكاثر بؤري متعدد لتجمعات الخلايا الدبقية وعناصر الأنسجة الليفية (تتجلى على الجلد كبقع ناعمة بلون القهوة أو لويحات تحت الجلد). إذا وُجد أحد الأورام الدبقية العصبية العديدة في البظر، فقد يُخلق انطباع خاطئ بتحول الأعضاء التناسلية الخارجية إلى الذكورة، أي البلوغ المبكر لدى المغايرين جنسياً. تشمل السمات المميزة ظهور بقع في الإبطين وإصابات حشوية متعددة. يتم اكتشاف عيوب العظام (التكيسات، الانحناءات) في مرحلة مبكرة من العمر، بدءًا من السنة الأولى. قد تُسبب سماكة جذور الأعصاب الشوكية، التي تشبه شكل الدمبل، ألمًا شديدًا يُعيق حركة الطفل. كما يُحتمل حدوث تشنجات، وضعف بصري، وتخلف عقلي. يتطور البلوغ المبكر لدى الأطفال المصابين بالورم العصبي الليفي كبلوغ مبكر كامل في السنوات الأولى من العمر.

في علم الأمراض الدماغية العضوي، عادةً ما تظهر أعراض البلوغ المبكر متأخرًا أو متزامنًا مع ظهور الأعراض العصبية. غالبًا ما يتزامن ظهور نمو الثدي مع بدء الحيض. يصاحب البلوغ المبكر المعتمد على GT ظهور جميع الخصائص الجنسية الثانوية المكتملة (Ma4-5/P4-5 وفقًا لتانر) وينتهي دائمًا ببدء حيض مبكر. يتراوح العمر الزمني للظهور السريري للمرض من 8 أشهر إلى 6.5 سنوات. من بين جميع الفتيات المصابات بالبلوغ المبكر المعتمد على GT، تحافظ ثلثهن فقط على تسلسل ومعدل البلوغ. في السنوات الأولى من المرض، تهيمن على الصورة السريرية أعراض البلوغ المعتمدة على الإستروجين في غياب العلامات المعتمدة على الأندروجين (الشكل المتماثل الجنسي). عادةً ما تظهر الغدد الثديية متوسطة النضج (Ma2 وفقًا لتانر) لدى الفتيات اللواتي تتراوح أعمارهن بين 1 و3 سنوات في وقت واحد على كلا الجانبين. يُعد الظهور المبكر والتقدم السريع للخصائص الجنسية الثانوية من سمات الورم الظهاري تحت المهادي. في بعض الفتيات، قد لا يظهر المرض، الذي بدأ بظهور الغدد الثديية (الثعلبة المبكرة)، لفترة طويلة مع علامات البلوغ الأخرى. غالبًا ما يستمر الشكل غير المكتمل من البلوغ المبكر المعتمد على GT حتى مرحلة الكظر (6-8 سنوات)، وبعد ذلك يحدث نمو العانة والحيض بسرعة (في غضون 1-2 سنة). يكشف الفحص الهرموني عن زيادة في مستويات هرمون الاستروجين على خلفية زيادة المستويات الأولية والمحفزة بالتريبتوريلين للهرمونات الموجهة للغدد التناسلية (LH و FSH). في البلوغ المبكر المعتمد على GT، يتوافق حجم الرحم والمبيضين (الحجم الذي يزيد عن 3 مم، والتغيرات متعددة الجريبات في الهيكل - ظهور أكثر من 6 بصيلات بقطر يزيد عن 4 مم) مع تلك الموجودة لدى الفتيات في سن البلوغ. في الفتيات في سن الحيض مع البلوغ المبكر، يتوافق حجم كلا المبيضين وحجم الرحم مع مؤشرات النضج الجنسي. في جميع المرضى الذين يعانون من البلوغ المبكر المعتمد على GT، يؤدي النمو المتسارع للجهاز الهيكلي إلى تقدم العمر التقويمي بعمر العظام بسنتين أو أكثر، وإغلاق سريع لاحق لمناطق النمو. في بداية البلوغ، تتقدم هؤلاء الفتيات بشكل ملحوظ على أقرانهن في النمو البدني، ولكن في مرحلة المراهقة، يعانين بالفعل من خلل التنسج الجسدي بسبب قصر الأطراف وحوض عظمي عريض وعمود فقري طويل وحزام كتف ضيق. استثناء هو الفتيات المصابات بالبلوغ المبكر المعتمد على GT في متلازمة راسل-سيلفر. يتميز هذا المرض الوراثي بتأخر النمو داخل الرحم، وضعف تكوين عظام الجمجمة (وجه مثلث) والهيكل العظمي (عدم تناسق واضح في الجذع والأطراف مع قصر القامة) في مرحلة الطفولة المبكرة. يحدث هذا المرض مع إنتاج مفرط إلى حد ما من الجونادوتروبينات. يعاني المواليد الجدد المصابون بهذا المرض من نقص في الطول والوزن (عادةً أقل من ٢٠٠٠ غرام)، ويتأخرون عن أقرانهم في النمو في جميع مراحل الحياة. ومع ذلك،يتطابق عمر العظام والعمر التقويمي لهؤلاء الأطفال. يتطور البلوغ المبكر بشكل كامل لدى الفتيات المصابات بمتلازمة راسل-سيلفر في سن الخامسة إلى السادسة.

عند الفتيات اللاتي يعانين من الشكل الكامل للبلوغ المبكر المعتمد على GT، يتوافق التطور العقلي والعاطفي والعقلي، على الرغم من البلوغ الخارجي، مع العمر التقويمي.

يمكن أن تحدث الأشكال الكاملة عند الفتيات اللاتي يعانين من البلوغ المبكر المستقل عن GT، وكذلك بعد الإشعاع والعلاج الكيميائي أو بعد العلاج الجراحي لأورام الدماغ داخل الجمجمة.

[ 30 ]، [ 31 ]

البلوغ المبكر المستقل عن GT (الجنس المتماثل)

تضخم الثدي المبكر. يُلاحظ تضخم الغدد الثديية بشكل انتقائي لدى الفتيات دون سن الثالثة وفوق السادسة. وكقاعدة عامة، لا يوجد تصبغ في هالة الحلمات، ولا نمو للشعر التناسلي، ولا علامات على استروجين الأعضاء التناسلية الخارجية والداخلية. في تاريخ الفتيات المصابات بتضخم الثدي المبكر، لا توجد عادةً بيانات عن الأمراض الجسيمة في فترتي ما قبل الولادة وما بعدها. يتوافق النمو البدني مع العمر. لا يتجاوز تقدم نضج الجهاز الهيكلي 1.5-2 سنة ولا يتقدم أكثر من ذلك. في بعض الحالات، تعاني الفتيات المصابات بتضخم الثدي المبكر من نوبات إفراز هرمون FSH وإستراديول على خلفية مستويات LH قبل البلوغ. في الفتيات المصابات بتضخم الثدي المبكر المعزول، توجد بصيلات في المبايض في 60-70% من الحالات، ويصل قطرها أحيانًا إلى 0.5-1.5 سم. في الحالة الهرمونية للأطفال، غالبًا ما تكون الانحرافات عن المؤشرات العمرية المعيارية لهرموني LH وFSH غائبة. في اختبار GnRH، يُكتشف مستوى أعلى من استجابة FSH لدى الفتيات المصابات ببثور مبكرة مقارنةً بأقرانهن الأصحاء. تكون استجابة LH قبل البلوغ بطبيعتها. لا يصاحب بثور مبكرة نمو جسدي متسارع. عادةً ما تتقلص الغدد الثديية بشكل مستقل إلى أحجامها الطبيعية خلال عام، ولكن في بعض الحالات تبقى متضخمة حتى سن البلوغ. يمكن أن يؤدي عدم استقرار تنظيم الغدد التناسلية إلى تطور النمو الجنسي لدى 10% من المريضات.

البلوغ المبكر هو حدوث نزيف دوري شبيه بنزيف الدورة الشهرية لدى الفتيات دون سن العاشرة في غياب أي خصائص جنسية ثانوية أخرى. لم تُحدد أسباب هذه الحالة. يساعد فحص التاريخ المرضي (استخدام الأدوية الهرمونية، تناول كميات كبيرة من الفيتوإستروجينات مع الطعام) في التشخيص. يتوافق طول وعمر عظام الفتيات مع العمر الميلادي. أثناء الفحص، غالبًا ما يُكتشف ارتفاع مؤقت في مستويات الإستروجين خلال فترات الإفرازات الدموية غير الدورية من الجهاز التناسلي.

يُعد نمو العانة المبكر أكثر شيوعًا لدى الفتيات في سن 6-8 سنوات. قد يكون سبب نمو العانة المبكر المعزول لدى الفتيات هو التحويل المفرط لهرمون التستوستيرون (حتى في القيم الطبيعية) إلى المستقلب النشط ديهيدروتستوستيرون في الدم المحيطي. يعطل ديهيدروتستوستيرون الإيقاع الطبيعي لنمو بصيلات الشعر الدهنية، مما يبقيها في مرحلة النمو. لا يختلف النمو الجنسي والجسدي للفتيات مع زيادة نشاط 5α-reductase عن المعايير العمرية. من الممكن حدوث تضخم معتدل في البظر، لذلك تم تصنيف هذا النوع من نمو العانة المبكر لفترة طويلة على أنه مجهول السبب أو دستوري. قد يكون سبب نمو شعر العانة المبكر زيادة تكوين هرمون التستوستيرون المحيطي على خلفية الزيادة المبكرة في إفراز الأندروجينات الكظرية. علامة نمو العانة المبكر هي زيادة في مستوى DHEAS إلى مستوى البلوغ. يُصنف العانة المبكرة كحالة غير تقدمية لا تؤثر على معدل البلوغ الطبيعي. يتوافق عمر العظام والطول دائمًا تقريبًا مع العمر التقويمي، وإذا كانا متقدمين عليه، فلا يزيد عن عامين. لا تظهر على الفتيات أي علامات على التأثير الإستروجيني: تتوافق الأنسجة الغدية للغدد الثديية وحجم الأعضاء التناسلية الداخلية مع العمر. تتوافق المعايير الهرمونية (الغونادوتروبين والإستراديول) مع تلك الموجودة لدى الأطفال قبل البلوغ، وغالبًا ما يرتفع مستوى DHEAS في مصل الدم إلى قيم البلوغ. عند فحص الأطفال الذين يعانون من العانة المبكرة، يتم الكشف عن ما يسمى بالأشكال غير الكلاسيكية (المتأخرة أو بعد الولادة أو الممحوة أو البلوغية) من CAH. غالبًا ما يكون العانة المبكرة بمثابة العلامة الأولى لعدد من الاضطرابات الأيضية التي تؤدي إلى تطور متلازمة التمثيل الغذائي لدى النساء الناضجات جنسياً.

تُصاب الأطفال المصابون بقصور الغدة الدرقية الأولي اللا تعويضي بمتلازمة فان ويك-غرومباخ. يُسبب النقص الأولي الشديد في هرموني الغدة الدرقية (الثيروكسين وثلاثي يودوثيرونين) تأخرًا في النمو، وبنية جسمانية غير متناسبة، وتأخرًا في نمو هيكل الوجه (مثل جسر الأنف الغائر، وتأخر نمو الفك السفلي، وجبهة كبيرة، وتضخم اليافوخ الخلفي). يتضمن تاريخ المريض تأخرًا في ظهور الأسنان وتأخرًا في تغيرها. الأعراض المبكرة للمرض غير محددة، حيث يعاني الطفل من سوء التغذية، ونادرًا ما يبكي، ويستمر اليرقان لفترة أطول في فترة حديثي الولادة، ويُلاحظ نقص توتر العضلات، وضخامة اللسان، وفتق السرة، والإمساك، والنعاس. في المراحل المتأخرة من المسار السريري للمرض، يُصاب المرضى غير المُعالَجين بضعف في ردود أفعال الأوتار، وانخفاض في قوة العضلات، وجفاف الجلد، وبطء في ضربات القلب، وانخفاض في ضغط الدم، وصوت منخفض وخشن، وتأخر في النمو الحركي النفسي، وإعاقات ذهنية واضحة قد تصل إلى حد الفدامة، والسمنة، والوذمة المخاطية. يتقدم عمر العظام بسنتين أو أكثر عن العمر الميلادي، وتُلاحظ ظهور خصائص جنسية ثانوية مبكرة. يكشف الفحص الهرموني عن زيادة في إفراز هرمون البرولاكتين، وغالبًا ما تُلاحظ تغيرات تكيسية أو ظهور أكياس جرابية فردية في المبايض. يقل نمو الشعر الجنسي بشكل ملحوظ، ويكتمل البلوغ المبكر.

يبدأ البلوغ المبكر في متلازمة ماكيون-أولبرايت-برايتسيف عادةً بنزيف رحمي يظهر مبكرًا (في المتوسط في عمر 3 سنوات) وقبل ظهور شعر العانة بفترة طويلة. يتميز المرضى بوجود بقع صبغية غير متماثلة على الجلد تشبه خريطة جغرافية بلون القهوة الفاتح، وخلل تنسج ليفي كيسي متعدد في العظام الأنبوبية وعظام قبو الجمجمة. غالبًا ما تضعف وظيفة الغدة الدرقية في هذه المتلازمة (تضخم الغدة الدرقية العقدي)، بينما يكون ضخامة الأطراف وفرط نشاط قشر الكظر أقل شيوعًا. من السمات المميزة لمتلازمة ماكون-أولبرايت-برايتسيف، على خلفية متلازمة ماكيون-أولبرايت-برايتسيف، المسار الموجي للمرض مع زيادة مؤقتة في مستوى هرمون الإستروجين في مصل الدم إلى قيم البلوغ مع مؤشرات منخفضة (قبل البلوغ) لهرمونات الغدد التناسلية (LH وFSH).

الأورام المنتجة للإستروجين (ورم الخلايا الحبيبية، الورم الأصفر)، والأكياس الجريبية في المبايض والغدد الكظرية. في مرحلة الطفولة، تُعد أكياس المبيض الجريبية الأكثر شيوعًا. يتراوح قطر هذه الأكياس من 2.5 إلى 7 سم، ولكنه غالبًا ما يكون 3-4 سم. على خلفية الكيس الجريبي، تتطور الأعراض السريرية بسرعة. يصاب الفتيات بتصبغ في الهالة والحلمات، ونمو متسارع للغدد الثديية والرحم، يليه ظهور إفرازات دموية من الجهاز التناسلي دون نمو شعر الأعضاء التناسلية. غالبًا ما يُلاحظ تسارع ملحوظ في النمو البدني. يمكن أن تخضع الأكياس الجريبية لنمو عكسي مستقل في غضون شهر ونصف إلى شهرين. مع التراجع التلقائي أو بعد إزالة الكيس، يُلاحظ انخفاض تدريجي في الغدد الثديية والرحم. ومع ذلك، في حالة الانتكاسات أو أحجام الأكياس الكبيرة، يمكن أن تؤدي التقلبات في التأثيرات الإستروجينية إلى تنشيط منطقة تحت المهاد-الغدة النخامية مع تطور شكل كامل من البلوغ المبكر. وعلى عكس البلوغ المبكر الذي يحدث على خلفية التطور الذاتي لكيس مبيضي جرابي، في حالة البلوغ المبكر الحقيقي، لا تسمح إزالة الكيس بعودة نشاط الجهاز التناسلي إلى المستوى المقابل للعمر التقويمي. أورام الخلايا الحبيبية-النسيجية، وفرط تنسج النسيج النسيجي وفرط التنسج، والأورام المسخية مع عناصر من الأنسجة النشطة هرمونيًا، والأورام الظهارية المشيمية، وأورام الخلايا الدهنية في المبيض نادرة لدى الفتيات، لكنها أصبحت ثاني أكثر الأسباب شيوعًا للإفراز الذاتي للإستروجين، مما قد يتسبب في ظهور علامات البلوغ المبكر. في بعض الحالات، يمكن إفراز هرمون الإستروجين بواسطة أورام الغدد التناسلية الموجودة في الغدد التناسلية الشبيهة بالخيوط، والأورام الكيسية الغدية، والسرطانات الكيسية الغدية في المبايض. غالبًا ما يكون تسلسل ظهور الخصائص الجنسية الثانوية مشوهًا (يسبق البلوغ المبكر البلوغ المبكر مع ظهور العانة في الوقت المناسب). يكون نزيف الرحم غير دوري في الغالب، ونمو الشعر الجنسي غائبًا (في المراحل الأولية) أو ضعيف التعبير. يكشف الفحص السريري والمختبري عن زيادة في حجم الرحم حتى النضج الجنسي، وزيادة أحادية الجانب في حجم المبيض أو الغدة الكظرية مع ارتفاع مستوى الإستراديول في مصل الدم المحيطي على خلفية قيم الغدد التناسلية قبل البلوغ. من السمات المميزة للبلوغ المبكر، الذي نشأ على خلفية الأورام المنتجة للإستروجين، غياب أو تقدم طفيف في العمر البيولوجي (العظمي) عن العمر التقويمي (لا يزيد عن عامين).

البلوغ المبكر المستقل عن GT (مغاير الجنس)

البلوغ المبكر في سياق فرط التنسج الخلقي. يؤدي الإفراط في إنتاج الأندروجينات، وخاصة الأندروستينيون، إلى تذكير الفتيات بالفعل في فترة ما قبل الولادة - من تضخم البظر (المرحلة الأولى وفقًا لبرادر) إلى تكوين قضيب صغير (المرحلة الخامسة وفقًا لبرادر) مع فتحة مجرى البول على رأس البظر / القضيب. تكتسب الفتيات سمات مغايرة جنسياً. يمكن أن يؤدي وجود جيب بولي تناسلي يغطي دهليز المهبل العميق، والعجان المرتفع، وتخلف نمو الشفرين الصغيرين والكبيرين إلى حقيقة أنه عند الولادة يتم تسجيل الطفل أحيانًا عن طريق الخطأ على أنه ذكر مصاب بنقص التنسج الخلقي وخصية معلقة. حتى مع التذكير الواضح، فإن المجموعة الكروموسومية لدى الأطفال المصابين بفرط التنسج الخلقي هي الكروموسوم 46 XX ويحدث نمو الرحم والمبايض وفقًا للجنس الجيني. في سن 3-5 سنوات، تنضم مظاهر البلوغ المبكر لدى المغايرين جنسياً إلى علامات الذكورة الخلقية. يظهر نمو الشعر الجنسي وحب الشباب على جلد الوجه والظهر. تحت التأثير المفرط للستيرويدات الأندروجينية، وخاصةً DHEAS، تشهد الفتيات طفرة نمو تتوافق مع حجم طفرة النمو البلوغية، ولكن بحلول سن العاشرة، يتوقف نمو المريضات بسبب الالتحام الكامل للشقوق المشاشية. يتجلى عدم التناسب في النمو البدني بقصر القامة بسبب الأطراف القصيرة الضخمة. على عكس الفتيات المصابات بمتلازمة ما قبل البلوغ (PPS) المعتمدة على GT، واللواتي يعانين أيضًا من قصر القامة، تُظهر المريضات المصابات ببلوغ مبكر، على خلفية CAH، سمات ذكورية في بنية الجسم (حزام كتف عريض وحوض ضيق على شكل قمع). يؤدي التأثير الابتنائي لـ DHEAS والأندروستينيون إلى ضغط الأنسجة الدهنية وتضخم العضلات. تبدو الفتيات كـ"هرقل الصغير". يصاحب التذكير التدريجي نمو الشعر على الوجه والأطراف، وعلى طول خط الوسط للبطن والظهر، ويصبح الصوت أجشًا، ويزداد حجم الغضروف الحلقي. لا تتطور الغدد الثديية، وتبقى الأعضاء التناسلية الداخلية ثابتة في حجمها قبل البلوغ. تسود علامات البلوغ المعتمدة على الأندروجين في الصورة السريرية. إن وجود إخوة يعانون من البلوغ المبكر أو أخوات مصابات بمظاهر سريرية للتذكير في العائلة، بالإضافة إلى مؤشرات تذكير الأعضاء التناسلية الخارجية منذ فترة حديثي الولادة، يسمح لنا بافتراض CAH. في حالات اكتشاف نمو الشعر التناسلي المبكر بالتزامن مع علامات أخرى للتذكير لدى الفتيات المصابات بالبلوغ المبكر لدى المغايرين جنسياً، من الضروري توضيح نوع الخلل الأنزيمي. في الشكل التقليدي لتضخم الغدة الكظرية الخلقي المرتبط بنقص 21-هيدروكسيلاز، ترتفع المستويات الأساسية من 17-هيدروكسيلاز وأندروجينات الغدة الكظرية، وخاصةً أندروستينيديون، مع مستويات طبيعية أو مرتفعة من هرمون التستوستيرون وDHEAS وانخفاض مستويات الكورتيزول. يؤدي نقص 21-هيدروكسيلاز الشديد إلى تقييد كبير في تخليق كل من ديوكسيكورتيزول وديوكسيكورتيكوستيرون.وهو ما يسبب بدوره تطور المظاهر السريرية لنقص الألدوستيرون. ويسبب نقص الكورتيكوستيرويد المعدني التطور المبكر لشكل تضخم الغدة الكظرية الخلقي الذي يهدر الأملاح، والذي يرجع إلى نقص كبير في 21-هيدروكسيلاز (متلازمة ديبري-فيبيجر).

للكشف المبكر عن هذا النوع من تضخم الغدة الكظرية الخلقي (CAH) لدى الفتيات ذوات البلوغ المبكر غير المرتبط بمتلازمة تكيس المبايض (GT)، من الضروري قياس ضغط الدم، وفي حال ارتفاعه، دراسة محتوى البوتاسيوم والصوديوم والكلور في بلازما الدم. من أولى الأعراض السريرية للمتغيرات غير الكلاسيكية لتضخم الغدة الكظرية الخلقي (CAH) تسارع نمو العانة. يسمح الفحص بالموجات فوق الصوتية باكتشاف تضخم الغدد الكظرية الثنائي، وهو تضخم طفيف في الشكل غير الكلاسيكي أو كبير في الشكل الكلاسيكي، متجاوزًا المعايير العمرية. في حال وجود صعوبات في تفسير المستوى الأساسي للهرمونات الستيرويدية (زيادة معتدلة في مستوى 17-OP وDHEAS في مصل الدم) لدى المرضى المشتبه بإصابتهم بمتغير غير كلاسيكي من تضخم الغدة الكظرية الخلقي، يُجرى اختبار باستخدام هرمون ACTH الاصطناعي (تتراكوساكتيد). يسمح الفحص الجيني المتعمق باستخدام نمط HLA بتوضيح الجنس الجيني للطفل، وتأكيد تشخيص CAH، وتحديد انتماء الفتاة إلى حاملين متغايرين أو متماثلين للعيب والتنبؤ بخطر تكرار المرض في النسل.

البلوغ المبكر بسبب ورم مُنتج للأندروجين في المبيض (ورم أرينوبلاستوما، ورم مسخي) أو الغدة الكظرية. السمة المميزة لهذا النوع من البلوغ المبكر هي التقدم المستمر لأعراض فرط الأندروجين (تضخم الغدة الكظرية المبكر، دهنية الجلد وفروة الرأس، حب الشباب البسيط المتعدد على الوجه والظهر؛ رائحة العرق القوية). يجب استبعاد الورم المُنتج للأندروجين في المبيضين أو الغدد الكظرية في المقام الأول لدى المرضى الذين يعانون من البلوغ المبكر والذين يعانون من تضخم سريع في البظر في غياب أعراض الذكورة عند الولادة. يتعطل تسلسل ظهور الخصائص الجنسية الثانوية، وعادةً ما يكون البلوغ غائبًا. تكشف الموجات فوق الصوتية والتصوير بالرنين المغناطيسي للحيز خلف الصفاق وأعضاء الحوض عن تضخم في أحد المبيضين أو الغدد الكظرية. إن الإيقاع اليومي المُحافظ عليه لإفراز الستيرويدات (الكورتيزول، 17-OP، التستوستيرون، DHEAS)، والذي يُقاس في مصل الدم (في الساعة 8 صباحًا و11 مساءً)، يُمكّننا من استبعاد الإنتاج الذاتي للستيرويدات من الغدد الكظرية. تُظهر الاختبارات الهرمونية أن مستوى الستيرويدات الأندروجينية (التستوستيرون، الأندروستينيون، 17-هيدروكسي بروجسترون، DHEAS) أعلى بعشرات المرات من المعايير العمرية.

علاج او معاملة البلوغ المبكر

الهدف من علاج البلوغ المبكر المعتمد على هرمون النمو هو:

• تراجع الخصائص الجنسية الثانوية وقمع وظيفة الدورة الشهرية عند الفتيات.
• قمع معدلات نضج العظام المتسارعة وتحسين توقعات النمو.

لم يُطوَّر علاج دوائي لأشكال البلوغ المبكر غير المرتبطة بالغدد الصماء، والناجمة عن تكيسات جرابية أو أورام مُفرِزة للهرمونات في المبايض أو الغدد الكظرية، والتي تستمر لأكثر من ثلاثة أشهر، وكذلك الأورام داخل الجمجمة (باستثناء الورم الوعائي تحت المهادي). الطريقة الرئيسية للعلاج هي العلاج الجراحي.

دواعي الاستشفاء

• للعلاج الجراحي للإصابات التي تشغل حيزًا من الدماغ في مستشفى متخصص في جراحة الأعصاب.
• لعلاج جراحي للآفات التي تشغل حيزًا من الغدد الكظرية، والآفات النشطة هرمونيًا في المبايض والكبد.
• لإجراء اختبار التتراكوساكتيد (ACTH).

العلاج غير الدوائي

لا توجد بيانات تؤكد جدوى العلاج غير الدوائي عند اكتشاف الآفات التي تشغل حيزًا في الجهاز العصبي المركزي (باستثناء الورم الخبيث تحت المهاد)، والأورام النشطة هرمونيًا في الغدد الكظرية، والمبايض، وكذلك الأكياس الجريبية في المبيض التي تستمر لأكثر من 3 أشهر.

العلاج الدوائي

يُعرَف النوع الرئيسي المُثبَت علميًّا من العلاج الدوائي للبلوغ المبكر المعتمد على الغدة النخامية بأنه استخدام مُنظِّرات GnRH طويلة المفعول، التي تُعزِّز سرعة إزالة حساسية الغدد التناسلية النخامية، وانخفاض مستوى مُوجِّهات الغدد التناسلية، وفي نهاية المطاف، انخفاض مستوى الستيرويدات الجنسية. يُجرى العلاج باستخدام مُنظِّرات GnRH للأطفال الذين يُعانون من البلوغ المبكر المعتمد على الغدة النخامية والذين تتطور لديهم الأعراض السريرية للمرض بسرعة (تسارع في عمر العظام بأكثر من عامين وتسارع في معدل النمو بأكثر من انحرافين معياريين)، مع ظهور علامات أخرى للبلوغ لدى الأطفال الذين يُعانون من أشكال جزئية من البلوغ المبكر غير المعتمد على الغدة النخامية، مع تكرار الدورة الشهرية لدى الفتيات دون سن السابعة.

يُنصح باستخدام مُنشِّطات GnRH لتحسين توقعات النمو النهائية عند عمر عظمي لا يتجاوز 11.5-12 عامًا. ولا يقتصر تأثير العلاج بالمُنشِّطات بعد تعظم مناطق النمو (12-12.5 عامًا) على ضعف التعبير، بل قد يكون أيضًا غير مُرضٍ.

للأطفال الذين يزيد وزنهم عن 30 كجم، تُستخدم الجرعة الكاملة البالغة 3.75 ملغ؛ وللأطفال الذين يقل وزنهم عن 30 كجم، تُستخدم نصف جرعة من تريبتوريلين أو بوسيريلين. يُعطى الدواء عن طريق الحقن العضلي مرة كل 28 يومًا حتى عمر 8-9 سنوات. كما يُمكن استخدام بوسيريلين، وهو نظير قصير الأمد لهرمون GnRH، عبر الأنف. الجرعة اليومية هي 900 ميكروغرام للأطفال الذين يزيد وزنهم عن 30 كجم، أو 450 ميكروغرام للأطفال الذين يقل وزنهم عن 30 كجم (حقنة واحدة 3 مرات يوميًا)؛ إذا لم تخف أعراض البلوغ المبكر، يُمكن زيادة الجرعة اليومية إلى 1350 ميكروغرام أو 900 ميكروغرام (حقنتان 3 مرات يوميًا) حسب وزن الطفل. تُلاحظ ديناميكيات إيجابية موثوقة للأعراض السريرية للمرض خلال الأشهر الستة الأولى من العلاج. تُراقب فعالية العلاج بعد 3-4 أشهر من بدء العلاج، وذلك بإعادة الاختبار باستخدام مُنَبِّهات GnRH. العلاج قابل للعكس. يرتفع مستوى الجونادوتروبينات والهرمونات الجنسية إلى القيم الأساسية بعد 3-12 شهرًا من آخر حقنة، وتعود وظيفة الدورة الشهرية لدى الفتيات بعد 0.5-2 سنة من توقف العلاج. مع الاستخدام المُطوّل، نادرًا ما يحدث تلف في مشاش الفخذ.

تُستخدم البروجستيرونات (ميدروكسي بروجستيرون، سيبروتيرون) لمنع نزيف الرحم في سياق البلوغ المبكر التدريجي غير المرتبط بالغدة الدرقية. ويعود التأثير العلاجي إلى التأثير المضاد للإستروجين على بطانة الرحم مع تأثير ضعيف على أعراض البلوغ. أما في علاج البلوغ الحقيقي، ففعاليته منخفضة. يُعطى ميدروكسي بروجستيرون بجرعة يومية تتراوح بين 100 و200 ملغم/م2 عن ^طريق الحقن العضلي مرتين أسبوعيًا. مع الاستخدام المطول، قد تظهر أعراض فرط إفراز قشر الكظر، والذي يرجع إلى بعض نشاط الجلوكوكورتيكويد للبروجستيرون. الجرعة اليومية من السيبروتيرون هي 70-150 ملغم/ ^م2. يؤدي الاستخدام طويل الأمد للدواء فقط إلى تأخير نضج العظام دون التأثير على تشخيص النمو النهائي، ولكنه قد يؤدي إلى إضعاف مقاومة الإجهاد نتيجة تثبيط إفراز الجلوكوكورتيكويد في قشرة الغدة الكظرية.

ثيلارشي معزول سابق لأوانه

لا توجد بيانات تدعم استخدام الأدوية لعلاج داء ثيلارشي المبكر. يُنصح بالمراقبة السنوية والتوقف المؤقت عن التطعيمات للفتيات المصابات بداء ثيلارشي المبكر، نظرًا لاحتمالية تضخم الثدي بعد التطعيم.

في حالة داء ثيلارشي المعزول، على خلفية انخفاض وظيفة الغدة الدرقية، وفي متلازمة فان ويك-غرومباخ، يُنصح بالعلاج التعويضي الممرض بهرمونات الغدة الدرقية. وفقًا للمعيار الدولي، تُحسب الجرعة اليومية مع مراعاة مساحة سطح الجسم (BSA)، والتي تُحسب بالصيغة التالية: BSA = M ^0.425 × P ^0.725 × 71.84 × ^10-4.

حيث M هو وزن الجسم (كجم)؛ P هو الطول (سم). وبهذا الحساب، تكون الجرعة اليومية من ليفوثيروكسين الصوديوم للأطفال دون سن عام واحد 15-20 ميكروغرام/م2 ^، وللأطفال فوق سن عام واحد 10-15 ميكروغرام/م2 ^. يُستخدم ليفوثيروكسين الصوديوم بشكل مستمر - صباحًا على معدة فارغة قبل 30 دقيقة من تناول الطعام، مع التحكم في مستوى هرمون TSH وهرمون الثيروكسين الحر (T4) في مصل الدم مرة واحدة على الأقل كل 3-6 أشهر. معايير كفاية العلاج هي مستويات TSH وT4 الطبيعية، وديناميكيات النمو الطبيعية وتثبيط عمر العظام، واختفاء الإفرازات الدموية من الجهاز التناسلي، وعكس تطور الخصائص الجنسية الثانوية، وغياب الإمساك، واستعادة النبض، وتطبيع النمو العقلي.

البلوغ المبكر

لا توجد بيانات تدعم جدوى العلاج الدوائي لقصر العانة المبكر. تُتخذ تدابير وقائية لتكوين نمط غذائي صحي ومنع زيادة الوزن:

• تقليل كمية الأطعمة الغنية بالكربوهيدرات المكررة والدهون المشبعة في النظام الغذائي. يجب ألا تتجاوز نسبة الدهون في النظام الغذائي اليومي 30%.
• مكافحة الخمول البدني والحفاظ على نسبة طبيعية للوزن إلى الطول من خلال ممارسة التمارين الرياضية بانتظام؛
• تجنب الإجهاد العقلي والجسدي في ساعات المساء، والتأكد من أن مدة النوم الليلي لا تقل عن 8 ساعات.

متلازمة ماكون-ألبرايت-برايتسيف

لم يُطوَّر علاجٌ مُمْرِض. في حالة النزيف المتكرر والغزير، يُمكن استخدام السيبروتيرون. الجرعة اليومية من أسيتات السيبروتيرون هي 70-150 ملغم/م2 ^. لأسيتات السيبروتيرون تأثيرٌ مُضادٌّ لتكاثر بطانة الرحم، مما يُؤدِّي إلى توقف الدورة الشهرية، ولكنه لا يمنع تكوُّن أكياس المبيض. في حالة تكيسات المبيض الجريبية المُتكررة، يُستخدم عقار تاموكسيفين بجرعة يومية تتراوح بين 10 و30 ملغم، وهو قادرٌ على ربط المُستقبلات النووية والتحكم في مستويات هرمون الإستروجين لدى مرضى متلازمة ماكيون-أولبرايت-برايتسيف. يُساهم استخدام الدواء لأكثر من 12 شهرًا في حدوث نقص الكريات البيض، ونقص الصفيحات الدموية، وفرط كالسيوم الدم، وتغيرات في توتر الأوعية الدموية الصغيرة، وبالتالي حدوث اعتلال الشبكية. العلاج الدوائي البديل هو استخدام مثبط الأروماتاز من الجيل الأول، تستولاكتون. تقتصر آلية عمل الدواء على تثبيط إنزيم الأروماتاز، وبالتالي على انخفاض تحويل الأندروستينيديون إلى إسترون، والتستوستيرون إلى إستراديول. هذا الدواء شديد السمية، لذا فإن استخدامه لدى الأطفال محدود.

البلوغ المبكر المستقل عن GT (مغاير الجنس)

في البلوغ المبكر لدى المغايرين جنسياً مع CAH دون علامات على إهدار الملح، يبدأ العلاج الأكثر فعالية قبل سن 7 سنوات. عند علاج الأطفال المصابين بـ CAH، من الضروري تجنب استخدام الأدوية طويلة المفعول (ديكساميثازون) وحساب جرعة الدواء المستخدم، بما يعادل هيدروكورتيزون. يجب أن تكون الجرعات اليومية الأولية من الجلوكوكورتيكويدات أعلى بمرتين من جرعة الكورتيزون، مما يوفر قمعًا كاملاً لإنتاج ACTH. بالنسبة للفتيات دون سن الثانية، تكون الجرعات اليومية الأولية من بريدنيزولون 7.5 ملغم/م2 ^، في سن 2-6 سنوات - 10-20 ملغم/ ^م2 ، فوق 6 سنوات - 20 ملغم/م2 ^. الجرعة اليومية للحفاظ على بريدنيزولون للفتيات دون سن 6 سنوات هي 5 ملغم/م2 ^، فوق 6 سنوات - 5-7.5 ملغم/ ^م2. حاليًا، يُعد الهيدروكورتيزون الدواء المُفضّل لعلاج الشكل الذكوري من تضخم الغدة الكظرية الخلقي لدى الفتيات فوق سن عام واحد. يُوصف بجرعة يومية مقدارها 15 ملغ/م2 ^على جرعتين للفتيات دون سن 6 سنوات، و10 ملغ/م2 ^{للفتيات} فوق سن 6 سنوات. لتثبيط إفراز هرمون قشر الكظر (ACTH) إلى أقصى حد، يُنصح بتناول الجلوكوكورتيكويدات بعد الوجبات مع شرب الكثير من السوائل، وثلثي الجرعة اليومية صباحًا، وثلثها قبل النوم مدى الحياة. تُخفّض جرعة الجلوكوكورتيكويدات تدريجيًا فقط بعد عودة نتائج التحاليل المخبرية إلى طبيعتها. تُراقب الجرعة الدنيا الفعالة للجلوكوكورتيكويدات عن طريق قياس مستوى 17-OP والكورتيزول في الدم الساعة 8 صباحًا، بينما تُراقب القشرانيات المعدنية عن طريق قياس نشاط الرينين في البلازما. في حالة مناطق النمو المغلقة، يُستبدل الهيدروكورتيزون بالبريدنيزولون (4 ملغ/م² ⁾ أو ديكساميثازون (0.3 ملغ/م² ⁾. من المهم لفت انتباه أقارب الفتاة بشكل خاص إلى ضرورة تناول جرعة مضاعفة من الدواء في حالات التوتر، أو المرض الحاد، أو الجراحة، أو تغير المناخ، أو الإرهاق، أو التسمم، وغيرها من الحالات التي تُسبب إجهادًا للجسم. من الضروري عرض سوار يُشير إلى التشخيص والجرعة القصوى الفعالة من الهيدروكورتيزون على أقارب الفتاة، والذي يُعطى في الحالات المهددة للحياة.

في حالات البلوغ المبكر لدى المغايرين جنسياً، على خلفية فرط تنسج الكظر الخلقي مع علامات فقدان الأملاح في مرحلة الطفولة، وفي حالة فرط تنسج قشرة الغدة الكظرية الخلقي المُهدر للأملاح، يُنصح باستخدام فلودروكورتيزون، وهو الجلوكوكورتيكويد الاصطناعي الوحيد لتعويض نقص القشرانيات المعدنية. يُجرى العلاج مع مراعاة نشاط رينين البلازما. الجرعة اليومية الأولية من الدواء هي 0.3 ملغ. يجب تناول الجرعة اليومية كاملةً في النصف الأول من اليوم. ثم، على مدار عدة أشهر، تُخفّض الجرعة اليومية إلى 0.05-0.1 ملغ. الجرعة اليومية المُحافظة للأطفال دون سن سنة واحدة هي 0.1-0.2 ملغ، وللأطفال فوق سن سنة واحدة - 0.05-0.1 ملغ. في الحالات المتوسطة إلى الشديدة، يُنصح بوصف جرعة مُركّبة من أقراص هيدروكورتيزون بتركيز 15-20 ملغ صباحًا مع 0.1 ملغ فلودروكورتيزون، وبجرعة 5-10 ملغ فقط بعد الظهر. يجب أن يشمل النظام الغذائي اليومي للفتيات المصابات بتضخم الغدة الكظرية الخلقي المُهدر للملح 2-4 غرامات من ملح الطعام.

في حالة البلوغ المبكر بين الجنسين على خلفية فرط تنسج قشرة الغدة الكظرية الخلقي مع التنشيط الثانوي لنظام تحت المهاد - الغدة النخامية - المبيض، يجب الجمع بين الجلوكوكورتيكويدات مع نظائر GnRH - تريبتوريلين أو بوسيريلين بجرعة 3.75 ملغ عضليًا مرة كل 28 يومًا حتى سن 8-9 سنوات.

العلاج الجراحي

تُستخدم طرق العلاج الجراحي لدى الأطفال الذين يعانون من البلوغ المبكر، والذين يتطورون على خلفية أورام نشطة هرمونيًا في الغدد الكظرية والمبيضين وآفات الجهاز العصبي المركزي التي تشغل حيزًا؛ ومع ذلك، فإن إزالة الورم لا تؤدي إلى تراجع البلوغ المبكر. لا يُزال الورم الخبيث تحت المهادي إلا وفقًا لمؤشرات جراحة الأعصاب الصارمة. تخضع الأكياس المبيضية الجريبية المنتجة للإستروجين والتي تستمر لأكثر من 3 أشهر للإزالة الجراحية الإلزامية. يُستخدم العلاج الجراحي عند الضرورة لتصحيح بنية الأعضاء التناسلية الخارجية لدى الفتيات اللاتي يعانين من البلوغ المبكر لدى المغايرين جنسيًا على خلفية تضخم الغدة الكظرية الخلقي. يجب إزالة البظر على شكل قضيب أو تضخم فور التشخيص، بغض النظر عن عمر الطفل. يُنصح بتشريح الجيب البولي التناسلي بعد ظهور علامات استروجين الأعضاء التناسلية - في سن 10-11 عامًا. يساهم الاستخدام طويل الأمد للكورتيكوستيرويدات والتأثيرات الإستروجينية الطبيعية في إرخاء أنسجة العجان، مما يسهل بشكل كبير عملية تكوين مدخل المهبل.

مؤشرات لاستشارة أخصائيين آخرين

• استشارة جراح الأعصاب في حالة اكتشاف آفات تشغل حيزاً من الجهاز العصبي المركزي لتقرير مدى ملاءمة العلاج الجراحي.
• استشارة طبيب الغدد الصماء لتوضيح الحالة الوظيفية للغدة الدرقية عند المرضى الذين يعانون من علامات سريرية لقصور الغدة الدرقية، وفرط نشاط الغدة الدرقية، وتضخم الغدة الدرقية المنتشر؛ بالإضافة إلى جميع المرضى الذين يعانون من متلازمة ماكيون-ألبرايت-برايتسيف لاستبعاد الأمراض المصاحبة في نظام الغدد الصماء.
• استشارة طبيب أعصاب لتوضيح الحالة العصبية للمرضى الذين يعانون من أشكال مركزية من البلوغ المبكر في غياب الأمراض العضوية في الجهاز العصبي المركزي.
• استشارة طبيب الأورام في حالة وجود اشتباه في وجود ورم خبيث في منطقة من المبايض أو الغدد الكظرية.

مزيد من إدارة المريض

بغض النظر عن نوع الدواء، فإن الشرط الأساسي لنجاح العلاج في علاج البلوغ المبكر المستقل عن الغدد التناسلية، سواءً كان حقيقيًا أو ثانويًا، هو الالتزام بمبدأ استمرارية العلاج ومدته، إذ يؤدي إيقاف العلاج بعد 3-4 أشهر إلى زوال تأثير تثبيط الغدد التناسلية واستئناف عملية البلوغ. يجب الاستمرار في العلاج حتى بلوغ سن 8-9 سنوات على الأقل. بعد إيقاف العلاج، يجب تسجيل الفتيات لدى طبيب أمراض النساء والأطفال حتى نهاية النمو الجنسي. يحتاج جميع الأطفال الذين يُشخصون بالبلوغ المبكر إلى مراقبة ديناميكية (مرة واحدة على الأقل كل 3-6 أشهر) قبل بدء البلوغ وطوال فترة البلوغ الفسيولوجي. يُحدد عمر العظام لدى الفتيات المصابات بأي شكل من أشكال البلوغ المبكر مرة واحدة سنويًا. يجب مراقبة الفتيات اللاتي يتلقين GnRH مرة واحدة كل 3-4 أشهر حتى يتوقف البلوغ تمامًا (عودة معدل النمو إلى طبيعته، وانخفاض أو توقف نمو الغدد الثديية، وتثبيط تخليق LH وFSH). ينبغي إجراء اختبار GnRH بشكل ديناميكي لأول مرة بعد 3-4 أشهر من العلاج، ثم مرة واحدة في السنة.

الوقاية

لا يوجد دليل يدعم وجود تدابير متطورة لمنع البلوغ المبكر لدى الفتيات.

[ 32 ]، [ 33 ]، [ 34 ]، [ 35 ]

توقعات

في حالة البلوغ المبكر، يمكن أن يؤدي نمو الأورام الخبيثة في المخ والمبايض والغدد الكظرية إلى الوفاة.

لوحظ تحسن ملحوظ في توقعات النمو لدى المرضى المصابين بأي شكل من أشكال البلوغ المبكر مع البدء المبكر للعلاج. يؤدي التشخيص المتأخر والبدء المبكر للعلاج إلى تفاقم توقعات النمو بشكل ملحوظ لدى مرضى البلوغ المبكر المعتمد على GT، ويؤدي إلى تحول المرض إلى شكل كامل في البلوغ المبكر الجزئي المستقل عن GT.

يُعاني مرضى الأورام من توقعات غير مواتية لمستقبلهم مدى الحياة، وذلك بسبب ارتفاع نسبة الأورام الخبيثة في الخلايا الجرثومية. قد يؤدي تشعيع الأورام الموضعية داخل الجمجمة إلى قصور في الغدة النخامية، مصحوبًا باضطرابات غدد صماء لاحقة، مما يتطلب أساليب مناسبة لإعادة تأهيل الغدد الصماء.

يتطور البلوغ المبكر إلى البلوغ المبكر الحقيقي في 10% فقط من الحالات.

لا توجد بيانات موثوقة فيما يتعلق بالخصوبة والصحة الإنجابية لدى النساء اللاتي لديهن تاريخ من البلوغ المبكر.

[ 36 ]، [ 37 ]