كريات الدم البيضاء المعدية: الأجسام المضادة لفيروس إبشتاين بار في الدم

داء كثرة الوحيدات المعدية هو اضطراب تكاثري لمفي جهازي شائع، غالبًا ما يُسببه فيروس إبشتاين بار. يمكن أن تُسبب داء المقوسات الغوندية وفيروسات أخرى (الفيروس المضخم للخلايا، وفيروس نقص المناعة البشرية، وفيروس الهربس البشري من النوع 6، المعروف بأنه سبب الطفح الجلدي المفاجئ) أمراضًا سريرية مشابهة. ومن المُفترض أن تُسبب هذه العوامل المسببة نفسها ظهور متلازمة التعب المزمن.

فيروس إبشتاين-بار هو فيروس هربس يتوجه نحو الخلايا الليمفاوية البائية، ويبقى في الخلايا المضيفة لفترة طويلة كعدوى كامنة. وهو منتشر في جميع أنحاء العالم. لا يختلف فيروس إبشتاين-بار عن فيروسات الهربس الأخرى من حيث البنية والحجم، ولكنه يختلف عنها اختلافًا كبيرًا في خصائصها المستضدية. يحتوي الفيروس على مستضد غشائي (MA - مستضد غشائي)، ومستضد نووي (EBNA - مستضد إبشتاين-باريس النووي)، ومستضد غلاف الفيروس (VCA - مستضد غلاف الفيروس).

تحدث العدوى عند انتقال الفيروس عبر اللعاب. عندما يدخل فيروس إبشتاين بار الجسم، فإنه يصيب ظهارة البلعوم، مسببًا التهابًا وحمى - وهما من العلامات السريرية النموذجية لبداية الإصابة بداء كثرة الوحيدات المعدية. يتميز الفيروس بتأثيره اللمفاوي الصارم، إذ يرتبط بمستقبل C3α لغشاء الخلية اللمفاوية البائية، ويسبب تكاثر الخلايا اللمفاوية البائية متعددة النسائل مع زيادة مقابلة في اللوزتين، وتضخم الغدد اللمفاوية الجهازية، وتضخم الطحال. تتحول الخلايا اللمفاوية البائية (تكتسب القدرة على الانقسام اللانهائي)، وفي غياب استجابة مناعية خلوية كافية، يمكن أن تتطور هذه العملية إلى عملية خبيثة بشكل واضح (على سبيل المثال، في متلازمة التكاثر اللمفاوي المرتبطة بالكروموسوم X). إذا سيطرت عوامل المناعة الخلوية على تكاثر فيروس إبشتاين بار في الجسم، فإن الأعراض السريرية لداء كثرة الوحيدات المعدية تختفي تدريجيًا.

مثل فيروسات الهربس الأخرى، يمكن أن يستمر فيروس إبشتاين بار كعدوى كامنة (حيث يوجد حمضه النووي في نواة عدد قليل من الخلايا الليمفاوية البائية). يُعدّ إعادة تنشيط العدوى بدون أعراض أمرًا شائعًا، حيث يُفرز حوالي 20% من الشباب الأصحاء فيروس إبشتاين بار في لعابهم. قد يُصاب الأفراد الذين يعانون من ضعف المناعة الخلوية (مثل الإيدز، وترنح توسع الشعيرات الدموية، ومتلقي زراعة الأعضاء) بعدوى تفاعلية ظاهرة، مثل الطلاوة الشعرية، أو التهاب الرئة الخلالي، أو لمفوما الخلايا البائية وحيدة النسيلة. وقد رُبط فيروس إبشتاين بار في مسببات سرطان البلعوم الأنفي وسرطان لمفوما بوركيت.

من مظاهر داء كثرة الوحيدات المعدية ظهور الخلايا الليمفاوية غير النمطية في الدم المحيطي (تصل نسبتها إلى 10% من إجمالي عدد الخلايا الليمفاوية). تُكتشف هذه الخلايا في الدم منذ بداية الأعراض السريرية للعدوى. يصل تركيزها في الدم إلى ذروته بنهاية الأسبوع الثاني أو بداية الأسبوع الثالث، وقد يستمر لمدة تصل إلى شهر ونصف إلى شهرين، وعادةً ما تختفي تمامًا مع بداية الشهر الرابع من ظهور المرض. يُعد وجود الخلايا الليمفاوية غير النمطية علامةً غير حساسة نسبيًا للإصابة بفيروس إبشتاين بار، ولكن نسبتها العامة تبلغ حوالي 95%.

يُنتج تكاثر الخلايا الليمفاوية البائية متعددة النسائل في العدوى التي يُسببها فيروس إبشتاين بار عددًا كبيرًا من الأجسام المضادة الذاتية المتنوعة في جسم المريض، مثل IgM anti-i (الراصة الباردة)، وعامل الروماتويد، والأجسام المضادة للنواة. تُسمى معظم الأجسام المضادة غير العادية التي تظهر في داء كثرة الوحيدات المعدية أجسامًا مضادة غير متجانسة بول-بونيل. تنتمي هذه الأجسام المضادة إلى فئة IgM، ولديها ميل لكريات الدم الحمراء لدى الأغنام والخيول، ولا تُوجه ضد أي مستضدات لفيروس إبشتاين بار. تُعد الأجسام المضادة غير المتجانسة ناتجًا عشوائيًا لتكاثر الخلايا الليمفاوية البائية (التي يُسببها فيروس إبشتاين بار)، وتظهر في الأسبوع الأول من داء كثرة الوحيدات المعدية وتختفي تدريجيًا أثناء التعافي، وعادةً لا تُكتشف بعد 3-6 أشهر.

مع دخول المرحلة الحادة الأولية من العدوى مرحلة كامنة، تظهر جينومات فيروس إبشتاين بار (مستضدات فريدة) بكميات كبيرة في جميع الخلايا، وينطلق المستضد النووي في البيئة. استجابةً لهذا المستضد، يتم تصنيع أجسام مضادة محددة، وهي علامات قيّمة لمرحلة المرض. بعد الإصابة بفترة وجيزة، تكتشف الخلايا الليمفاوية البائية مستضدًا مبكرًا (EA)، وهو بروتين ضروري لتكاثر فيروس إبشتاين بار (وليس مكونًا فيروسيًا هيكليًا). يتم تصنيع أجسام مضادة من فئتي IgM وIgG في جسم المريض للمستضد المبكر. إلى جانب فيريون فيروس إبشتاين بار الكامل، تظهر مستضدات القفيصة الفيروسية (VCA) ومستضد الغشاء (MA). مع انحسار العملية المعدية، تتجنب نسبة صغيرة من الخلايا الليمفاوية البائية المصابة بفيروس إبشتاين بار التدمير المناعي وتحتفظ بالجينوم الفيروسي في شكل كامن. المستضد النووي لفيروس إبشتاين بار (EBNA) هو المسؤول عن تكاثره وبقائه.

يمكن للاختبارات المعملية اكتشاف الأجسام المضادة لمستضدات مختلفة.

من بين الطرق المصلية لتشخيص كثرة الوحيدات المعدية، فإن تفاعل بول-بونيل (التراص) هو الأكثر شيوعًا، والذي يهدف إلى تحديد الأجسام المضادة غير المتجانسة في المصل. يتم التعرف على عيار الأجسام المضادة غير المتجانسة 1:224 أو أعلى في مصل دم المريض على أنه ذو دلالة تشخيصية، مما يؤكد تشخيص كثرة الوحيدات المعدية. يكون التراص غير المتجانس إيجابيًا لدى 60٪ من الشباب بعد أسبوعين وفي 90٪ بعد 4 أسابيع من ظهور المظاهر السريرية للمرض. لذلك، لتشخيص كثرة الوحيدات المعدية، من الضروري إجراء عدة دراسات: في الأسبوع الأول من المرض (قد يكون التفاعل سلبيًا) وبعد 1-2 أسبوع (قد يصبح التفاعل إيجابيًا). ينخفض محتوى الأجسام المضادة غير المتجانسة في نهاية الفترة الحادة من العملية المعدية، ولكن يمكن تحديد عيارها في غضون 9 أشهر بعد ظهور الأعراض السريرية. يمكن أن يتحول تفاعل بول-بونيل من إيجابي إلى سلبي، حتى في ظل وجود أعراض دموية وسريرية متبقية لدى المريض. تبلغ حساسية الطريقة لدى البالغين 98%، والنوعية - 99%. في الأطفال المصابين بداء كثرة الوحيدات المعدية الذين تقل أعمارهم عن عامين، يتم الكشف عن الأجسام المضادة غير المتجانسة في 30% فقط من المرضى، وفي سن 2-4 سنوات - في 75%، وأكثر من 4 سنوات - أكثر من 90%. حساسية الطريقة لدى الأطفال أقل من 70%، والنوعية - 20%. يمكن أن يحدث انخفاض ثم زيادة متكررة في عيار الأجسام المضادة غير المتجانسة استجابة لعدوى أخرى (غالبًا مع الالتهابات الفيروسية في الجهاز التنفسي العلوي). تفاعل بول-بونيل غير محدد لفيروس إبشتاين بار. لا يتفاعل عيار الأجسام المضادة غير المتجانسة بشكل متبادل ولا يرتبط بأجسام مضادة محددة لفيروس إبشتاين بار، كما لا يوجد ارتباط مع شدة المرض. لا يعد هذا الاختبار مفيدًا لتشخيص داء وحيدات النوى المعدي المزمن (يكون إيجابيًا في المتوسط في 10% فقط من المرضى).

يمكن العثور على نتائج اختبار بمستوى ١:٥٦ أو أقل لدى الأشخاص الأصحاء والمرضى المصابين بأمراض أخرى (مثل التهاب المفاصل الروماتويدي والحصبة الألمانية). نادرًا ما تظهر نتائج إيجابية كاذبة.

تُستخدم حاليًا طريقة "البقعة الواحدة" (التصاق الشريحة) لتحديد الأجسام المضادة لخلايا الدم الحمراء للأغنام؛ وتُستخدم في البداية كاختبار فحص. تُضاهي حساسيتها تفاعل بول-بونيل. قد تُعطي اختبارات الشريحة نتائج إيجابية خاطئة في حوالي 2% من الدراسات (في حالات سرطان الدم، واللمفوما الخبيثة، والملاريا، والحصبة الألمانية، والتهاب الكبد الفيروسي، وسرطان البنكرياس)، ونتائج سلبية خاطئة لدى البالغين في 5-7% من الحالات.

تجدر الإشارة إلى أن نطاق أنظمة الاختبار التشخيصي التي تنتجها الشركات على أساس تحديد عيارات الأجسام المضادة واسع جدًا، لذلك من الضروري التركيز على عيار الأجسام المضادة التشخيصي المشار إليه في التعليمات الخاصة بأنظمة الاختبار.

إذا لم تُكتشف الأجسام المضادة غير المتجانسة، وكانت الصورة السريرية للمرض تُشير إلى الإصابة بداء كثرة الوحيدات المعدية، فمن الضروري فحص مصل الدم بحثًا عن أجسام مضادة محددة من فئتي IgM وIgG. للكشف عن أجسام مضادة محددة لفيروس إبشتاين-بار، تُستخدم طرق الفلورسنت المناعي غير المباشر (التي تسمح بالكشف عن الأجسام المضادة لمستضدات EA وVCA)، والفلورسنت المناعي المضاد للمتممة (الذي يكشف عن الأجسام المضادة لمستضدات EA وVCA وEBNA)، واختبار ELISA.

تظهر الأجسام المضادة لمكون مستضد EA D (anti-EA-D) حتى أثناء الفترة الكامنة للعدوى الأولية وتختفي بسرعة مع التعافي.

يمكن الكشف عن الأجسام المضادة لمكون مستضد EA R (anti-EA-R) بعد 3-4 أسابيع من ظهور الأعراض السريرية للمرض. وتستمر هذه الأجسام في مصل الدم لمدة عام تقريبًا، وغالبًا ما تُكتشف في حالات داء وحيدات النوى المعدي غير النمطي أو المزمن. وتُوجد هذه الأجسام المضادة عادةً في ليمفوما بوركيت.

تظهر الأجسام المضادة لفئة VCA IgM (anti-VCA IgM) في مرحلة مبكرة جدًا، عادةً قبل ظهور الأعراض السريرية، وتُكتشف عند بداية المرض في 100% من الحالات. تظهر مستويات عالية من الأجسام المضادة بعد 1-6 أسابيع من بداية العدوى، وتبدأ بالانخفاض ابتداءً من الأسبوع الثالث، وعادةً ما تختفي بعد 1-6 أشهر. توجد الأجسام المضادة لفئة VCA IgM في المصل بشكل شبه دائم أثناء العدوى النشطة، لذا فإن طريقة اكتشافها حساسة للغاية ومحددة في حالات الإصابة الحادة بداء كثرة الوحيدات المعدية.

قد تظهر الأجسام المضادة لفئة VCA IgG (anti-VCA IgG) مبكرًا (في الفترة من 1 إلى 4 أسابيع)، ويصل عددها إلى ذروته بحلول الشهر الثاني من المرض. عند بداية المرض، تُكتشف في 100% من الحالات. يُظهر 20% فقط من المرضى زيادة في مستوى العيار بمقدار أربعة أضعاف عند فحص المصل المزدوج. ينخفض مستوى العيار أثناء التعافي، ولكنه يبقى قابلًا للاكتشاف لعدة سنوات بعد الإصابة، لذا فهو غير مفيد لتشخيص داء كثرة الوحيدات المعدية. يدل وجود IgG المضاد لـ VCA على الحالة بعد الإصابة والمناعة.

تظهر الأجسام المضادة لـ EBNA (anti-EBNA) في آخر ظهور لها، ونادرًا ما توجد في المرحلة الحادة من المرض. يزداد محتواها خلال فترة التعافي (خلال 3-12 شهرًا)، ويمكن أن تبقى في الدم لسنوات عديدة بعد المرض. يشير غياب مضاد EBNA مع وجود IgM وIgM ضد VCA وEA إلى وجود عدوى حالية. يشير اكتشاف مضاد EBNA بعد رد فعل سلبي سابق إلى وجود عدوى. باستخدام طريقة ELISA، يمكن تحديد وجود فئتي IgM وIgG لمضاد EBNA في آن واحد. إذا كانت كمية IgM لمضاد EBNA أكبر من IgG لمضاد EBNA، فيجب مناقشة وجود عدوى حادة، مع النسبة المعاكسة - عدوى سابقة.

يشير وجود واحدة أو أكثر من العلامات التالية إلى الإصابة بعدوى أولية حادة:

• IgG المضاد لـ VCA (يتم اكتشافه مبكرًا، وفي وقت لاحق ينخفض المحتوى)؛
• ارتفاع مستوى الأجسام المضادة لـ VCA IgG (أكثر من 1:320) أو زيادة بمقدار 4 أضعاف في مستوى الأجسام المضادة لـ VCA IgG أثناء مسار المرض؛
• زيادة مؤقتة في عيار مضاد EA-D (1:10 أو أكثر)؛
• ظهور IgG مضاد لـ VCA في وقت مبكر دون وجود مضاد لـ EBNA، ثم ظهور مضاد لـ EBNA في وقت لاحق.

يتم استبعاد العدوى الحادة أو الأولية الناجمة عن فيروس إبشتاين بار إذا لم تتغير عيارات الأجسام المضادة لـ VCA IgG ومضادات EBNA في مصل الدم عند دراستها ديناميكيًا (أثناء الفترة الحادة وأثناء التعافي).

يشير الوجود المستمر للمستضد المبكر ومضاد VCA IgG في مستويات عالية إلى مرحلة مزمنة من العدوى.

يتم استخدام الكشف عن الأجسام المضادة لفيروس إبشتاين بار لتشخيص داء وحيدات النوى المعدي والالتهابات المزمنة التي يسببها فيروس إبشتاين بار.

يمكن الكشف عن الأجسام المضادة لفيروس إبشتاين بار في الأمراض التالية: حالات نقص المناعة الثانوي، بما في ذلك عدوى فيروس نقص المناعة البشرية، وسرطان البلعوم الأنفي، وسرطان الغدد الليمفاوية بوركيت، وعدوى الفيروس المضخم للخلايا، والزهري، ومرض لايم، والحمى المالطية، وما إلى ذلك.

[ 1 ]، [ 2 ]، [ 3 ]، [ 4 ]، [ 5 ]