اضطراب في استقلاب الميثيونين

يؤدي عدد من العيوب في استقلاب الميثيونين إلى تراكم الهوموسيستين (وثنائيه الهوموسيستين) مع تأثيرات سلبية بما في ذلك الميل إلى تجلط الدم، وخلع العدسة، واضطرابات الجهاز العصبي والهيكل العظمي.

الهوموسيستين مُستقلَب وسيط للميثيونين؛ يُعاد ميثيلته لتكوين الميثيونين، أو يُدمج مع السيرين في عملية تحويل الكبريتات لتكوين السيستاثيونين، ثم السيستين. يُستقلب السيستين بعد ذلك إلى كبريتيت، وتورين، وغلوتاثيون. قد تؤدي عيوب مختلفة في عملية إعادة الميثيل أو تحويل الكبريتات إلى تراكم الهوموسيستين، وهو سبب المرض.

الخطوة الأولى في استقلاب الميثيونين هي تحويله إلى أدينوسيل ميثيونين؛ وهذا يتطلب إنزيم أدينوسيل ترانسفيراز الميثيونين. يؤدي نقص هذا الإنزيم إلى ارتفاع مستويات الميثيونين، وهي مستويات غير ذات دلالة سريرية، باستثناء نتائج إيجابية خاطئة في فحص حديثي الولادة للكشف عن بيلة الهوموسيستين.

[ 1 ]، [ 2 ]، [ 3 ]، [ 4 ]، [ 5 ]

بيلة هوموسيستينية كلاسيكية

بيلة الهوموسيستين هي اضطراب ناتج عن نقص إنزيم سيستاثيونين بيتا سينثيتاز، الذي يحفز تكوين سيستاثيونين من الهوموسيستين والسيرين، وهو اضطراب وراثي جسمي متنحي. يتراكم الهوموسيستين ويتثنى مكونًا ثنائي كبريتيد الهوموسيستين، الذي يُطرح في البول. ولأن إعادة الميثيل لا تُعطل، يتحول جزء من الهوموسيستين الزائد إلى ميثيونين، الذي يتراكم في الدم. يُهيئ الهوموسيستين الزائد للتخثر، وله تأثير سلبي على النسيج الضام (ربما من خلال تأثيره على الفيبريلين)، وخاصةً على العينين والهيكل العظمي؛ وقد تُسبب التخثر والتعرض المباشر آثارًا سلبية على الجهاز العصبي.

يمكن أن تحدث الجلطات الدموية الشريانية والوريدية في أي عمر. يعاني الكثيرون من خلع جزئي للعدسة، وتخلف عقلي، وهشاشة عظام. قد يُصاب المرضى بمتلازمة مارفان، على الرغم من أنهم ليسوا طويلي القامة عادةً.

يتم التشخيص عن طريق فحص حديثي الولادة للكشف عن ارتفاع مستوى الميثيونين في المصل؛ ويؤكد ارتفاع مستوى الهوموسيستين في البلازما التشخيص. كما تُستخدم فحوصات إنزيمية في الخلايا الليفية الجلدية. يشمل العلاج اتباع نظام غذائي منخفض الميثيونين بالإضافة إلى جرعة عالية من البيريدوكسين (عامل مساعد لإنزيم سيستاثيونين سينثيتاز) بجرعة 100-500 ملغ فمويًا مرة واحدة يوميًا. ولأن حوالي نصف المرضى يستجيبون للبيريدوكسين بجرعة عالية وحده، فإن بعض الأطباء لا يقيدون استخدام الميثيونين لديهم. قد يساعد البيتاين (ثلاثي ميثيل جليسين)، الذي يعزز إعادة الميثيل، أيضًا على خفض مستوى الهوموسيستين؛ وتتراوح الجرعة بين 100 و120 ملغ/كغ فمويًا مرتين يوميًا. ويُعطى أيضًا حمض الفوليك بجرعة 500-1000 ميكروغرام مرة واحدة يوميًا. ويكون النمو العقلي طبيعيًا أو قريبًا من الطبيعي عند بدء العلاج مبكرًا.

[ 6 ]، [ 7 ]، [ 8 ]، [ 9 ]، [ 10 ]

أشكال أخرى من بيلة الهوموسيستين

يمكن أن تؤدي عيوب مختلفة في عملية إعادة الميثيل إلى بيلة هوموسيستينية. تشمل هذه العيوب نقص إنزيمي ميثيونين سينثيز (MS) ومختزل MC (MCP)، وعدم كفاية تناول ميثيل كوبالامين وأدينوسيل كوبالامين، ونقص إنزيم ميثيلين تتراهيدروفولات ريدكتاز (MTHFR)، اللازم لتكوين 5-ميثيلين تتراهيدروفولات، وهو ضروري لعمل ميثيونين سينثيز. ولأن مستوى الميثيونين في هذه الأشكال من بيلة الهوموسيستينية غير مرتفع، فلا يمكن الكشف عنها عن طريق فحص حديثي الولادة.

تتشابه أعراضه مع أعراض أشكال أخرى من بيلة الهوموسيستين. بالإضافة إلى ذلك، يرتبط نقص التصلب المتعدد (MS) ونقص بروتين MCP بضعف عصبي وفقر دم ضخم الأرومات. تتنوع المظاهر السريرية لنقص MTHFR، بما في ذلك التخلف العقلي، والذهان، والضعف، والترنح، والتشنج.

يُشخَّص التصلب المتعدد (MS) ونقص MSR بوجود بيلة هوموسيستينية وفقر دم ضخم الأرومات، ويُؤكَّد ذلك بفحص الحمض النووي (DNA). في حال وجود عيوب الكوبالامين، يُلاحَظ فقر دم بين المناطق وحمض ميثيل مالونيك في الدم. يُشخَّص نقص MTHFR بفحص الحمض النووي (DNA).

يتم إجراء العلاج البديل باستخدام هيدروكسي كوبالامين 1 ملغ عضليًا مرة واحدة يوميًا (في المرضى الذين يعانون من خلل في MS وMCP والكوبالامين) وحمض الفوليك بجرعات كما هو الحال في بيلة الهوموسيستين الكلاسيكية.

بيلة سيستاثيونين

يحدث هذا المرض بسبب نقص إنزيم السيستاثيوناز، الذي يحول السيستاثيونين إلى سيستين. يؤدي تراكم السيستاثيونين إلى زيادة إفرازه في البول، ولكن لا توجد أعراض سريرية.

[ 11 ]، [ 12 ]، [ 13 ]، [ 14 ]

نقص أكسيداز الكبريتيت

يُحوّل إنزيم أكسيداز الكبريتيت الكبريتيت إلى كبريتات في المرحلة الأخيرة من تحلل السيستين والميثيونين؛ وهذا يتطلب وجود العامل المساعد الموليبدينوم. يُسبب نقص أيٍّ من الإنزيم أو العامل المساعد أعراضًا سريرية متشابهة؛ وكلاهما يُورث بشكل جسمي متنحٍّ. في أشدّ الحالات، تظهر الأعراض السريرية في الفترة الوليدية، وتشمل النوبات، وانخفاض التوتر العضلي، والرمع العضلي، والتي تتطور إلى الوفاة المبكرة. قد يُصاب المرضى الذين يُعانون من حالات أخفّ بمظاهر سريرية تُشبه الشلل الدماغي، وقد يُعانون من حركات رقصية. يُشير ارتفاع مستوى الكبريتيت في البول إلى التشخيص، ويُؤكّد بقياس مستويات الإنزيم في الخلايا الليفية ومستويات العامل المساعد في أنسجة الكبد. العلاج داعم.

[ 15 ]، [ 16 ]، [ 17 ]، [ 18 ]، [ 19 ]، [ 20 ]