قائمة الأدوية السامة للكبد

عواقب تحريض الإنزيم وتثبيطه

نتيجة لتحفيز الإنزيم في الفئران المعالجة بالفينوباربيتال، أدى إعطاء رباعي كلوريد الكربون إلى نخر أكثر وضوحًا في المنطقة 3.

يزيد استهلاك الكحول بشكل ملحوظ من سمية الباراسيتامول: إذ يُمكن أن يُسبب تناول 4-8 غرامات فقط من الدواء تلفًا كبديًا كبيرًا. ويبدو أن هذا يُعزى إلى تحفيز الكحول لـ P450-3a (P450-II-E1)، الذي يلعب دورًا هامًا في تكوين نواتج أيضية سامة. بالإضافة إلى ذلك، يُشارك الكحول في أكسدة النيتروزامينات في موضع ألفا. من الناحية النظرية، قد يزيد هذا من خطر الإصابة بالسرطان لدى مدمني الكحول. يُقلل السيميتيدين، الذي يُثبط نشاط أوكسيديزات P450 متعددة الوظائف، من التأثير السام للكبد للباراسيتامول. وللأوميبرازول تأثير مماثل. كما تُقلل الجرعات العالية من الرانيتيدين من استقلاب الباراسيتامول، بينما تزيد الجرعات المنخفضة من سميته الكبدية.

يؤدي تناول الأدوية التي تحفز الإنزيمات الميكروسومية، مثل الفينيتوين، إلى زيادة مستويات GGT في المصل.

فطريات جنس الأمانيتا

قد يؤدي تناول أنواع مختلفة من فطر الأمانيتا، بما في ذلك A. phalloides وA. vema، إلى فشل كبدي حاد. ويمكن تقسيم المرض إلى ثلاث مراحل.

• تبدأ المرحلة الأولى بعد ٨-١٢ ساعة من تناول الفطر، وتتميز بالغثيان وتقلصات البطن وبراز لين يشبه مرق الأرز. وتستمر من ٣ إلى ٤ أيام.
• المرحلة الثانية تتميز بتحسن واضح في حالة المرضى.
• المرحلة الثالثة: ضمور الكبد والكلى والجهاز العصبي المركزي مع تدمير خلايا هائل. في الكبد، يُكتشف نخر واضح في المنطقة 3 في غياب أي تفاعل التهابي ملحوظ. يُلاحظ الكبد الدهني في الحالات المميتة. على الرغم من تلف الكبد الشديد، إلا أن الشفاء ممكن.

يُثبط سم الفطر "فالويدين" بلمرة الأكتين ويُسبب ركودًا صفراويًا. أما "الأمانيتين" فيُثبط تخليق البروتين عن طريق تثبيط الحمض النووي الريبوزي (RNA).

يتمثل العلاج في دعم وظائف الأعضاء الحيوية بكل الوسائل الممكنة، بما في ذلك غسيل الكلى. وهناك تقارير عن عمليات زراعة كبد ناجحة.

الساليسيلات

قد يُصاب المرضى الذين يتلقون الساليسيلات لعلاج الحمى الروماتيزمية الحادة، والتهاب المفاصل الروماتويدي لدى الأطفال، والتهاب المفاصل الروماتويدي لدى البالغين، والذئبة الحمامية الجهازية، بتلف حاد في الكبد، وحتى بالتهاب الكبد النشط المزمن. ويحدث تلف الكبد حتى عند انخفاض مستويات الساليسيلات في المصل (أقل من 25 ملغ%).

الكوكايين

في حالات التسمم الحاد بالكوكايين وانحلال الربيدات، تظهر العلامات الكيميائية الحيوية لتلف الكبد لدى 59% من المرضى.

يكشف الفحص النسيجي للكبد عن نخر في المنطقتين 1 و2 أو مزيج من السمنة الصغيرة في المنطقة 1.

المستقلب السام للكبد هو نيتروكسيد النوركوكائين، الذي يتكون من خلال ميثلة N للكوكايين بمشاركة السيتوكروم P450. المستقلبات شديدة التفاعل تُلحق الضرر بالكبد من خلال أكسدة الدهون، وتكوين الجذور الحرة، والارتباط التساهمي ببروتينات الكبد. يزداد سمية الكوكايين الكبدية باستخدام مُحفِّزات الإنزيمات، مثل الفينوباربيتال.

[ 1 ]، [ 2 ]، [ 3 ]، [ 4 ]، [ 5 ]

ارتفاع الحرارة

تصاحب ضربة الشمس تلف في خلايا الكبد، والذي يكون شديدًا في 10% من الحالات، وقد يؤدي إلى وفاة المصاب. يكشف الفحص النسيجي عن ارتشاح دهني واضح على شكل قطرات دقيقة، وركود دموي، وركود صفراوي (أحيانًا قنوي)، وداء هيموسيديرين، وارتشاح في الجيوب الأنفية بخلايا بدائية. في الحالات التي تكون نتائجها مميتة، يكون توسع أوردة الجهاز البابي واضحًا. قد يُلاحظ الفحص الكيميائي الحيوي زيادة في البيليروبين، ونشاط ناقلة الأمين، وانخفاضًا في مستويات البروثرومبين والألبومين في المصل. يتطور الضرر نتيجة نقص الأكسجين والتأثير المباشر لارتفاع درجة الحرارة. قد ترتبط بعض التغيرات بتسمم الدم الداخلي. تزيد السمنة من خطر تلف الكبد.

تتميز ضربة الشمس الناتجة عن المجهود البدني بالانهيار والتشنجات وارتفاع ضغط الدم وفرط السخونة. وقد تتفاقم الحالة بانحلال الربيدات وتلف الخلايا العصبية المخيخية. يشمل العلاج خفض حرارة الجسم وتعويض السوائل. وقد يلزم إجراء عملية زرع كبد.

قد يُسبب 3,4-ميثيلين ديوكسي ميثامفيتامين (إكستاسي) متلازمة فرط الحرارة الخبيث مع نخر خلايا الكبد المُشابه لالتهاب الكبد الفيروسي. قد يلزم إجراء عملية زرع كبد.

انخفاض حرارة الجسم

على الرغم من ملاحظة تغيرات ملحوظة في الكبد لدى الحيوانات التجريبية أثناء انخفاض حرارة الجسم، إلا أنها ضئيلة لدى البشر. واحتمالية حدوث تلف خطير في الكبد نتيجة التعرض لدرجات حرارة منخفضة ضئيلة.

الحروق

في غضون 36-48 ساعة بعد الحرق، تظهر تغيرات في الكبد تُشبه أعراض التسمم برابع كلوريد الكربون. وتصاحبها تغيرات طفيفة في المؤشرات الكيميائية الحيوية لوظائف الكبد.

[ 6 ]، [ 7 ]، [ 8 ]، [ 9 ]

منطقة نخر الخلايا الكبدية 1

تشبه التغيرات المورفولوجية الصورة مع الضرر في المنطقة 3، ولكنها تقتصر بشكل أساسي على المنطقة 1 (حول البوابة).

كبريتات الحديدوز

يؤدي تناول جرعات كبيرة من كبريتات الحديد عن طريق الخطأ إلى نخر تخثري في خلايا الكبد في المنطقة 1 مع تحلل النواة، وتمزق النواة، وغياب أو التهاب خفيف.

[ 10 ]، [ 11 ]، [ 12 ]، [ 13 ]، [ 14 ]، [ 15 ]، [ 16 ]

الفوسفور

الفوسفور الأحمر غير سام نسبيًا، لكن الفوسفور الأصفر سام للغاية - حتى جرعة 60 ملغ منه قد تكون قاتلة. مسحوق الفوسفور الأصفر، المستخدم لقتل الفئران أو صنع المفرقعات النارية، يُتناول عن طريق الخطأ أو لأغراض انتحارية.

يُسبب التسمم تهيجًا حادًا في المعدة. يُمكن اكتشاف الفوسفور في مياه المضمضة. يتميز هواء زفير المريض برائحة الثوم المميزة، وغالبًا ما يكون البراز فسفوريًا. يظهر اليرقان في اليومين الثالث والرابع. قد يتطور التسمم بسرعة، مؤديًا إلى الغيبوبة والوفاة خلال 24 ساعة، أو في أغلب الأحيان خلال الأيام الأربعة الأولى.

أظهرت خزعة الكبد نخرًا في المنطقة ١ مع تسلل دهني كبير ومتوسط الحجم. الالتهاب طفيف.

في حوالي نصف الحالات، يتعافى الكبد ويستعيد وظائفه بالكامل. لا يوجد علاج محدد.

اعتلالات الميتوكوندريا الخلوية

يؤثر التأثير السام لبعض الأدوية بشكل رئيسي على الميتوكوندريا، ويتمثل تحديدًا في تثبيط نشاط إنزيمات السلسلة التنفسية. يتجلى هذا سريريًا في القيء وخمول المريض. ويتطور الحماض اللبني، ونقص سكر الدم، والحماض الأيضي. ويصاحب أكسدة بيتا للأحماض الدهنية في الميتوكوندريا تسلل دهني دقيق على شكل قطرات. يكشف المجهر الإلكتروني عن تلف في الميتوكوندريا. ويؤثر الضرر السام على العديد من أجهزة الجسم.

فالبروات الصوديوم

يعاني حوالي 11% من المرضى الذين يتناولون فالبروات الصوديوم من زيادات في نشاط إنزيمات ناقلة الأمين بدون أعراض، والتي تتناقص عند تقليل الجرعة أو التوقف عن تناول الدواء. ومع ذلك، قد تحدث تفاعلات كبدية أكثر حدة، قد تؤدي إلى الوفاة. يُصاب الأطفال والشباب في الغالب - من شهرين ونصف إلى 34 عامًا، وفي 69% من الحالات، لا يتجاوز عمر المرضى 10 سنوات. ويُصاب الرجال أكثر من غيرهم. تظهر الأعراض الأولى في غضون شهر إلى شهرين من بدء تناول الدواء، ولا تظهر بعد 6-12 شهرًا من العلاج. تشمل الأعراض الأولى القيء واضطرابات الوعي، مصحوبة بانخفاض سكر الدم واضطرابات تخثر الدم. بالإضافة إلى ذلك، يمكن تحديد علامات أخرى مميزة لمتلازمة سمنة القطرات.

تُظهر الخزعة سمنة صغيرة على شكل قطرات، خاصةً في المنطقة ١. في المنطقة ٣، يُلاحظ نخر في خلايا الكبد بدرجات متفاوتة من الشدة. يكشف المجهر الإلكتروني عن تلف في الميتوكوندريا.

يحدث خلل الميتوكوندريا، وخاصةً أكسدة بيتا للأحماض الدهنية، بسبب فالبروات الصوديوم نفسه أو نواتج أيضه، وخاصةً حمض 2-بروبيل بنتانويك. يزيد تعدد الأدوية، الذي يُفترض أنه ناتج عن تحفيز الإنزيمات، من خطر إصابة الكبد السامة المميتة لدى الأطفال الصغار. تشير الزيادة الملحوظة في مستوى الأمونيا في الدم إلى تثبيط إنزيمات دورة اليوريا في الميتوكوندريا. يُثبط فالبروات الصوديوم تخليق اليوريا حتى لدى الأشخاص الأصحاء، مما يُسبب فرط أمونيا الدم. قد تُعزى ردود الفعل الشديدة تجاه الدواء إلى نقص خلقي في إنزيمات دورة اليوريا، وهو أمر لم يُثبت بعد. مع ذلك، وردت تقارير عن وفاة مريض مصاب بنقص خلقي في إنزيم كاربامويل ترانسفيراز بعد تناول فالبروات الصوديوم.

التتراسيكلينات

تعمل التتراسيكلينات على تثبيط إنتاج بروتينات النقل التي تضمن إزالة الفسفوليبيدات من الخلايا الكبدية، مما يؤدي إلى تطور الكبد الدهني.

سُجِّلت حالات وفاة لنساء حوامل بسبب فشل كبدي كلوي، نتيجة تناول جرعات عالية من التتراسيكلين عن طريق الوريد لعلاج التهاب الحويضة والكلية. إضافةً إلى ذلك، ارتبطت حالات الكبد الدهني الحاد أثناء الحمل باستخدام التتراسيكلين. مع أن تلف الكبد قد لا يحدث إلا عند تناول جرعات عالية من التتراسيكلين عن طريق الوريد، إلا أنه ينبغي تجنب هذه الأدوية لدى النساء الحوامل.

نظائر النوكليوسيد ذات النشاط المضاد للفيروسات

أسفرت التجارب السريرية لـ FIAU (مشتق نوكليوسيد البيريدين المفلور، المُقترح أصلاً لعلاج الإيدز) لدى مرضى التهاب الكبد الوبائي ب المزمن عن نتائج مخيبة للآمال. بعد 8-12 أسبوعًا، أصيب المتطوعون بفشل كبدي، وحماض لاكتيكي، ونقص سكر الدم، واعتلال تخثر الدم، واعتلال عصبي، وفشل كلوي. من بين هؤلاء، توفي 3 مرضى بسبب فشل أعضاء متعدد، واحتاج 4 مرضى إلى زراعة كبد، توفي خلالها اثنان. كشفت خزعة الكبد عن سمنة دقيقة في الأوعية الدموية وتلف في الميتوكوندريا. من المحتمل أن آلية التلف تكمن في دمج FIAU في جينوم الميتوكوندريا بدلاً من الثيميدين.

تم الإبلاغ عن التهاب كبد شديد مصحوب بحماض لاكتيكي شديد لدى مرضى الإيدز الذين عولجوا بالديدانوزين. يُحتمل أن بعض الآثار الجانبية للزيدوفودين والزالسيتابين مرتبطة بتثبيط تخليق الحمض النووي للميتوكوندريا. أما اللاميفودين، وهو نظير نوكليوسيدي يخضع حاليًا لتجارب سريرية على مرضى التهاب الكبد الوبائي ب، فليس له آثار سامة كبيرة، ولا يثبط تكاثر الحمض النووي للميتوكوندريا في الخلايا السليمة.

[ 17 ]، [ 18 ]، [ 19 ]، [ 20 ]، [ 21 ]، [ 22 ]، [ 23 ]، [ 24 ]، [ 25 ]، [ 26 ]

التهاب الكبد الدهني

يُشبه هذا التفاعل، المسمى التهاب الكبد الدهني غير الكحولي، التهاب الكبد الكحولي الحاد نسيجيًا؛ ويكشف المجهر الإلكتروني أحيانًا عن سمات داء الفسفوليبيدوز الليزوزومي. وعلى عكس التهاب الكبد الكحولي الحقيقي، توجد أجسام مالوري الزجاجية في المنطقة 3.

ماليات بيرهيكسيلين

يُسبب ماليات بيرهيكسلين، وهو مسكن ألم لم يعد يُستخدم اليوم، تغيرات نسيجية في الكبد تُشبه التهاب الكبد الكحولي الحاد. تحدث هذه الآفات نتيجة غياب الجين المسؤول عن أكسدة ديبريزوكين لدى المرضى. يؤدي هذا الخلل إلى نقص في تفاعل مونوأوكسيديز في ميكروسومات الكبد.

أميودارون

يمكن أن يُسبب دواء أميودارون المضاد لاضطراب النظم ضررًا سامًا للرئتين والقرنية والغدة الدرقية والأعصاب الطرفية والكبد. ويُلاحظ اختلال في وظائف الكبد الكيميائية الحيوية لدى 15-50% من المرضى.

عادةً ما يتطور تلف الكبد السام بعد أكثر من عام من بدء العلاج، ولكن يمكن ملاحظته أيضًا خلال الشهر الأول. تتنوع المظاهر السريرية: من زيادة معزولة في نشاط إنزيمات ناقلة الأمين بدون أعراض إلى التهاب كبد خاطف يؤدي إلى الوفاة. يتجلى التأثير السام للكبد عادةً بزيادة في نشاط إنزيمات ناقلة الأمين، ونادرًا ما يتجلى باليرقان. في حالة المسار غير المصحوب بأعراض، لا يُكتشف تلف الكبد إلا أثناء فحص الدم البيوكيميائي الروتيني؛ ولا يتضخم الكبد دائمًا. من المحتمل حدوث ركود صفراوي حاد. يمكن أن يؤدي الأميودارون إلى تليف الكبد الذي يؤدي إلى الوفاة. كما يمكن أن يظهر تأثيره السام لدى الأطفال.

يتميز الأميودارون بحجم توزيع كبير ومدة تأثير طويلة (T₂½ ₎ ، لذا قد يستمر ارتفاع مستواه في الدم لعدة أشهر بعد التوقف عن تناوله. يمكن اكتشاف الأميودارون ومستقلبه الرئيسي، N-desethylamiodarone، في أنسجة الكبد لعدة أشهر بعد التوقف عن تناوله. يعتمد احتمال حدوث الآثار الجانبية وشدتها على تركيز الدواء في المصل. يجب الحفاظ على الجرعة اليومية من الأميودارون في حدود ٢٠٠-٦٠٠ ملغ.

الأميودارون مُيَوْدِن، مما يُؤدي إلى زيادة كثافة الأنسجة في التصوير المقطعي المحوسب. مع ذلك، لا يتوافق هذا مع درجة تلف الكبد.

تشبه التغيرات النسيجية التهاب الكبد الكحولي الحاد مع تليف، وأحيانًا مع تكاثر ملحوظ للقنوات الصفراوية الصغيرة. قد يتطور تليف كبدي حاد. يكشف المجهر الإلكتروني عن أجسام صفائحية من الليزوزومات محملة بالفوسفوليبيدات وتحتوي على أشكال الميالين. يتم اكتشافها دائمًا أثناء العلاج بالأميودارون، وتشير فقط إلى ملامسة الدواء، وليس إلى التسمم. ظهرت شوائب مماثلة في مزارع خلايا الكبد للفئران المعرضة للأميودارون والديثيلاميودارون. قد يكون تضخم الخلايا البلعمية الحبيبية في المنطقة 3 مع الأجسام الليزوزومية، والتي تحتوي على اليود على ما يبدو، بمثابة علامة مبكرة على التأثير السام للأميودارون على الكبد. من المحتمل أن الدواء نفسه أو مستقلبه الرئيسي يثبطان فسفوليباز الليزوزومات، مما يضمن استقلاب الفوسفوليبيدات.

يمكن أن يتطور داء الفسفوليبيدات المماثل مع التغذية الوريدية ومع العلاج بالتريميثوبريم/سلفاميثوكسازول (سيبترين، باكتريم).

[ 27 ]، [ 28 ]، [ 29 ]، [ 30 ]، [ 31 ]، [ 32 ]، [ 33 ]

الإستروجينات الاصطناعية

إن علاج سرطان البروستاتا بجرعات عالية من الإستروجينات الصناعية يمكن أن يسبب صورة تشبه التهاب الكبد الكحولي.

مضادات الكالسيوم

قد يؤدي العلاج باستخدام نيفيديبين وديلتيازيم إلى تطور التهاب الكبد الدهني، ولكن لا توجد بيانات كافية حول هذه المسألة.

[ 34 ]، [ 35 ]، [ 36 ]، [ 37 ]، [ 38 ]

أمودياكين

الأمودياكين دواء مضاد للملاريا، وقد يُسبب تفاعلاً كبدياً متفاوت الشدة بعد 4-15 أسبوعاً من بدء العلاج. وتعتمد درجة تلف الكبد على الجرعة ومدة العلاج. لا يُستخدم الأمودياكين حالياً للوقاية من الملاريا. ففي مزارع خلايا الثدييات، يُثبط هذا الدواء تخليق البروتين.

[ 39 ]، [ 40 ]، [ 41 ]، [ 42 ]، [ 43 ]، [ 44 ]، [ 45 ]

سياناميد

السياناميد مثبطٌ لإنزيم ألدهيد ديهيدروجينيز، ويُستخدم لتثبيط الرغبة في تناول الكحول. في المرضى الذين يتناولون هذا الدواء، وفي غياب أعراض تلف الكبد، كشفت الخزعة عن خلايا كبدية زجاجية مصقولة في المنطقة 3، تُشبه الخلايا التي تحتوي على مستضد التهاب الكبد الوبائي (HBsAg). مع ذلك، لم تُصبغ هذه الخلايا الكبدية بالأورسين، وكانت إيجابية لـ PAS. ولم تُكتشف بعد التوقف عن تناول الدواء.

[ 46 ]، [ 47 ]، [ 48 ]، [ 49 ]

تليف

يحدث التليف في معظم إصابات الكبد الناتجة عن الأدوية، ولكنه السمة الغالبة في عدد قليل منها فقط. يترسب النسيج الليفي في تجويف ديس، ويتداخل مع تدفق الدم الجيبي، مسببًا ارتفاع ضغط الدم البابي غير التليفي وخللًا في وظائف الخلايا الكبدية. تحدث الإصابة بسبب مستقلبات الأدوية السامة، وعادةً ما تتركز في المنطقة 3؛ باستثناء الميثوتريكسات الذي يؤثر على المنطقة 1.

[ 50 ]، [ 51 ]، [ 52 ]، [ 53 ]، [ 54 ]، [ 55 ]، [ 56 ]، [ 57 ]

ميثوتريكسات

يحدث تلف الكبد أثناء العلاج بالميثوتريكسات نتيجةً لتكوين مُستقلِب سام في الميكروسومات، مما يُسبب تليف الكبد، ويؤدي في النهاية إلى تليفه. قد يُصاب الكبد بسرطان الكبد الأولي. عادةً ما تحدث سمية الكبد أثناء العلاج طويل الأمد، كما هو الحال في حالات الصدفية، والتهاب المفاصل الروماتويدي، وسرطان الدم. في التهاب المفاصل الروماتويدي، يكون خطر تلف الكبد السام أقل منه في الصدفية. نادرًا ما يكون تلف الكبد واضحًا سريريًا. عادةً ما تكشف خزعة الكبد عن تغيرات قابلة للعكس مع مرور الوقت، على الرغم من ملاحظة تلف شديد في الكبد لدى 3 من أصل 45 مريضًا مصابًا بالتهاب المفاصل الروماتويدي. قد تتراوح درجة التليف من طفيفة، بلا أهمية سريرية، إلى شديدة، بما في ذلك تليف الكبد، وعندها يجب التوقف عن تناول الدواء.

تُحدَّد شدة التليف الكبدي بجرعة العلاج ومدته. ويُعتبر تناول جرعة 5 ملغ بفاصل 12 ساعة على الأقل ثلاث مرات أسبوعيًا (أي 15 ملغ/أسبوع) آمنًا. يُجرى خزعة الكبد قبل العلاج فقط للمرضى المعرضين لخطر كبير والذين يستهلكون كميات كبيرة من الكحول أو لديهم تاريخ من أمراض الكبد. يُعد نشاط إنزيمات ناقلة الأمين مؤشرًا ضعيفًا على أمراض الكبد، ولكن يجب قياسه شهريًا؛ ويُعدّ ارتفاع نشاط إنزيمات ناقلة الأمين مؤشرًا لخزعة الكبد. تُجرى خزعة الكبد أيضًا لجميع المرضى الذين يتناولون الميثوتريكسات منذ عامين أو الذين تلقوا جرعة تراكمية من الدواء تتجاوز 1.5 غرام.

يمكن للفحص بالموجات فوق الصوتية اكتشاف التليف وتحديد مؤشرات إيقاف الميثوتريكسات. هناك تقارير عن عمليات زراعة كبد لمرضى يعانون من تلف كبدي حاد بسبب الميثوتريكسات.

أدوية أخرى مضادة للخلايا

تختلف درجة سمية الكبد للأدوية الأخرى المُثبطة للخلايا. يُبدي الكبد مقاومةً مُدهشةً للضرر الناتج عن هذه الأدوية، ربما بسبب انخفاض نشاطه التكاثري وقدرته العالية على إزالة السموم.

تُسبب الأدوية المُثبطة للخلايا، بجرعات عالية، ارتفاعًا في مستوى إنزيمات ناقلة الأمين. يُسبب الميثوتريكسات والأزاثيوبرين والسيكلوفوسفاميد نخرًا في خلايا الكبد في المنطقة 3، وتليفًا، وتليفًا في الكبد. بعد علاج سرطان الدم بالأدوية المُثبطة للخلايا، لوحظ تطور تصلب متوسط في بعض المناطق البوابية، مما أدى إلى ظهور صورة لارتفاع ضغط الدم البابي مجهول السبب.

قد يرتبط مرض الانسداد الوريدي بالعلاج بالسيكلوفوسفاميد أو البوسلفان أو الأشعة السينية. عند تناول السيتارابين، يُلاحظ حدوث ركود صفراوي، وتعتمد شدته على جرعة الدواء. قد يتعقد العلاج بالأزاثيوبرين بتطور ركود صفراوي قنوي كبدي. عند العلاج بالهرمونات الجنسية أو الستيرويدية الابتنائية، يُلاحظ توسع الجيوب الأنفية، وتضخم الشعيرات الدموية، وتطور أورام الكبد. عند الجمع، قد يزداد التأثير السام للأدوية، على سبيل المثال، يتعزز تأثير 6-ميركابتوبورين عند استخدام الدوكسوروبيسين.

يؤدي الاستخدام طويل الأمد للأدوية المضادة للخلايا (المرضى بعد زراعة الكلى أو الأطفال المصابين بسرطان الدم الليمفاوي الحاد) إلى التهاب الكبد المزمن والتليف وارتفاع ضغط الدم البابي.

الزرنيخ

مركبات الزرنيخ العضوية ثلاثية التكافؤ سامة بشكل خاص. وقد سُجِّل ارتفاع ضغط الدم البابي في غياب تليف الكبد في العلاج طويل الأمد لمرض الصدفية باستخدام محلول فاولر ثلاثي أكسيد الزرنيخ بتركيز 1%. يُسبِّب التسمم الحاد بالزرنيخ (الذي قد يكون قاتلاً) تليفًا حول الجيوب ومرض انسداد وريدي.

في الهند، قد يكون الزرنيخ في مياه الشرب والعلاجات الشعبية سببًا لارتفاع ضغط الدم البابي مجهول السبب. كما يُلاحظ تليف في المسالك البابية وتصلب في فروع الوريد البابي في الكبد. وقد وُصف تطور ساركوما وعائية.

[ 58 ]، [ 59 ]، [ 60 ]، [ 61 ]

كلوريد الفينيل

يؤدي التلامس الصناعي طويل الأمد مع كلوريد الفينيل إلى حدوث تفاعل تسمم كبدي. في البداية، يظهر تصلب الأوردة البابية في المنطقة 1، ويتجلى سريريًا بتضخم الطحال وارتفاع ضغط الدم البابي. لاحقًا، قد يتطور ساركوما وعائية كبدية وتضخم الشعيرات الدموية. تشمل العلامات النسيجية المبكرة للتلامس مع كلوريد الفينيل فرط تنسج بؤري للخلايا الكبدية وفرط تنسج بؤري مختلط للخلايا الكبدية والخلايا الجيبية. يتبع هذه التغيرات تطور تليف تحت المحفظة البابية وحول الجيبية.

فيتامين أ

يُستخدم فيتامين أ بشكل متزايد في طب الأمراض الجلدية، وللوقاية من السرطان، وقصور الغدد التناسلية، ومن قِبل الأشخاص الذين يعانون من اضطرابات الأكل. تظهر علامات التسمم عند تناول جرعة 25,000 وحدة دولية يوميًا لمدة 6 سنوات أو 50,000 وحدة دولية يوميًا لمدة سنتين. يزيد تعاطي الكحول من شدة التسمم.

تشمل أعراض التسمم الغثيان، والتقيؤ، وتضخم الكبد، وتغيرات في التحاليل الكيميائية الحيوية، وارتفاع ضغط الدم الوريدي البابي. قد يحدث استسقاء نتيجة تراكم الإفرازات أو الرشيحات. نسيجيًا، يُكتشف تضخم في الخلايا المخزنة للدهون (خلايا إيتو) التي تحتوي على فجوات تتألق تحت الأشعة فوق البنفسجية. قد يتطور تليف الكبد وتشمعه.

يتم استقلاب مخزون فيتامين أ ببطء، لذلك يمكن اكتشافه في الكبد لعدة أشهر بعد توقف العلاج.

الريتينويدات

الريتينويدات مشتقات من فيتامين أ، وتُستخدم على نطاق واسع في طب الأمراض الجلدية. قد يُسبب الإتريتينات، الذي يشبه تركيبه تركيب الريتينول، تلفًا كبديًا شديدًا. كما أن مستقلباته، الأسيتريتين والإيزوتريتينوين، لها تأثير سام على الكبد.

تلف الأوعية الدموية

قد يُعقّد استخدام موانع الحمل أو العلاج بالستيرويدات الابتنائية توسع الجيوب الأنفية في المنطقة 1. يحدث تضخم في الكبد وألم في البطن، ويزداد نشاط إنزيمات المصل. يكشف تصوير الشرايين الكبدية عن فروع متوسعة ورقيقة من الشريان الكبدي، وعدم تناسق في تباين النسيج الحشوي.

ويؤدي إيقاف العلاج الهرموني إلى عكس هذه التغيرات.

يُلاحظ وضع مشابه عند تناول الآزاثيوبرين بعد زراعة الكلى. بعد سنة إلى ثلاث سنوات، قد يُصاب المرضى بتليف الكبد وتليّفه.

بيليوسيس

يؤدي هذا التعقيد إلى تكوّن تجاويف كبيرة مملوءة بالدم، غالبًا ما تكون مبطنة بخلايا جيبية. تكون هذه التجاويف موزعة بشكل غير متساوٍ، ويتراوح قطرها بين 1 مم وعدة سنتيمترات. قد يعتمد تكوّن التجاويف على مرور خلايا الدم الحمراء عبر الحاجز البطاني للجيوب، والذي يكشفه المجهر الإلكتروني، مع تطور لاحق للتليف حول الجيوب.

يُلاحظ داء الفقاعات الشعرية (Peliosis) مع استخدام موانع الحمل الفموية، ومع استخدام عقار تاموكسيفين لعلاج سرطان الثدي، وعند الرجال الذين يتناولون الأندروجينات والمنشطات الابتنائية. وقد وُصف داء الفقاعات الشعرية بعد زراعة الكلى. كما يمكن أن يتطور مع استخدام دواء دانازول.

مرض الانسداد الوريدي

الأوردة الكبدية الصغيرة في المنطقة 3 حساسة بشكل خاص للتلف السام، مما يؤدي إلى ظهور وذمة تحت البطانة، ثم تكوين الكولاجين. وُصف هذا المرض لأول مرة في جامايكا بأنه تلف سمي يصيب أصغر الأوردة الكبدية بسبب قلويدات البيروليزيدين الموجودة في أوراق نبات القراص، والتي كانت تُستخدم في بعض أنواع الشاي الطبي. وتم التعرف عليه لاحقًا في الهند وإسرائيل ومصر وحتى في أريزونا. ويرتبط تطوره بتناول القمح الملوث بنبات الهليوتروب.

في المرحلة الحادة، يتجلى المرض بتضخم الكبد وألمه، واستسقاء، ويرقان خفيف. بعد ذلك، من المحتمل الشفاء التام، أو الوفاة، أو الانتقال إلى مرحلة شبه حادة مع تضخم الكبد والاستسقاء المتكرر. في المرحلة المزمنة، يتطور تليف الكبد، الذي لا تظهر عليه أي أعراض مميزة. يُشخَّص المرض بأخذ خزعة من الكبد.

يُسبب الآزاثيوبرين التهاب بطانة الأوعية الدموية. يرتبط الاستخدام طويل الأمد للآزاثيوبرين بعد زراعة الكلى أو الكبد بتوسع الجيوب الأنفية، وتضخم الشعيرات الدموية، وتضخم الأوعية الدموية عند الطلب (VOD)، وفرط تنسج العقد الكبدية التجديدي.

يصاحب العلاج بالأدوية المثبطة للخلايا، وخاصةً سيكلوفوسفاميد، وآزاثيوبرين، وبوسلفان، وإيتوبوسيد، بالإضافة إلى التعرض للإشعاع الكلي بجرعة تزيد عن 12 جراي، تطور داء فرط تنسج الكبد (VOD). كما يمكن أن يتطور داء فرط تنسج الكبد (VOD) مع العلاج المثبط للخلايا بجرعات عالية بعد زراعة نخاع العظم. من الناحية الشكلية، يتميز بتلف واسع النطاق في المنطقة 3، التي تغطي خلايا الكبد والجيوب الأنفية، وخاصةً الأوردة الكبدية الصغيرة. سريريًا، يتجلى داء فرط تنسج الكبد (VOD) باليرقان، وتضخم الكبد وألمه، وزيادة وزن الجسم (استسقاء). في 25% من المرضى، يكون شديدًا ويؤدي إلى الوفاة خلال 100 يوم.

إشعاع الكبد. الكبد حساس جدًا للعلاج بالأشعة السينية. يتطور التهاب الكبد الإشعاعي عندما تصل الجرعة الإشعاعية الكلية للكبد إلى 35 غراي (10 غراي أسبوعيًا) أو تتجاوزها. تظهر أعراض التهاب الكبد الإشعاعي بعد 1-3 أشهر من انتهاء العلاج. قد تكون هذه الأعراض عابرة، ولكنها قد تؤدي في الحالات الشديدة إلى الوفاة بسبب فشل الكبد. يكشف الفحص النسيجي عن نزيف في المنطقة 3، وتليف، وسد للأوردة الكبدية.

تم وصف انسداد الوريد الكبدي (متلازمة بود كياري) بعد استخدام وسائل منع الحمل عن طريق الفم وأثناء العلاج بالآزاثيوبرين بعد زراعة الكلى.