كيف يتم علاج ابيضاض الدم النخاعي الأرومي النقوي الحاد؟

الاستراتيجية العامة لعلاج سرطان الدم النقوي الحاد

في طب أمراض الدم الحديث، يجب إجراء علاج سرطان الدم، بما في ذلك سرطان الدم النقوي الحاد، في مستشفيات متخصصة وفقًا لبرامج دقيقة. يتضمن البرنامج (البروتوكول) قائمةً بالدراسات اللازمة للتشخيص وجدولًا زمنيًا دقيقًا لتنفيذها. بعد انتهاء مرحلة التشخيص، يتلقى المريض العلاج المنصوص عليه في هذا البروتوكول، مع الالتزام الصارم بتوقيت وترتيب عناصر العلاج. حاليًا، توجد عدة مجموعات بحثية رائدة عالميًا تُحلل تشخيص وعلاج سرطان الدم النقوي الحاد لدى الأطفال في دراسات متعددة المراكز. هذه هي مجموعات البحث الأمريكية CCG (مجموعة سرطان الأطفال) وPOG (مجموعة أورام الأطفال)، والمجموعة الإنجليزية MRC (مجلس البحوث الطبية)، والمجموعة الألمانية BFM (برلين-فرانكفورت-مينستر)، ومجموعة دراسة سرطان الأطفال واللوكيميا اليابانية CCLG (مجموعة دراسة سرطان الأطفال واللوكيميا)، والجمعية الفرنسية LAME (جمعية سرطان الأطفال النقوي الحاد للأطفال)، والجمعية الإيطالية AIEOP (الجمعية الإيطالية لأمراض النساء والولادة وأورام الأطفال)، وغيرها. تُعدّ نتائج أبحاث هذه المجموعات المصادر الرئيسية للمعرفة الحديثة حول تشخيص وتوقع وعلاج سرطان الدم النقوي الحاد لدى الأطفال.

الهدف الرئيسي من العلاج هو القضاء على النسخة السرطانية مع استعادة تكوين الدم الطبيعي لاحقًا.

المرحلة الأولى هي تحريض الهدأة. ولتشخيص المرض، من المهم تقييم مدى استجابة المريض للعلاج بعد دورة التحريض. ويُجرى التقييم النهائي، وفقًا لمعظم البروتوكولات، بعد دورتين علاجيتين.

يجب أن يتكون العلاج بعد الهدأة من ثلاث مجموعات علاجية على الأقل. قد يكون هذا العلاج كيميائيًا وحده، أو علاجًا كيميائيًا متبوعًا بزراعة خلايا جذعية مكونة للدم ذاتية أو خيفية. تتضمن بعض الأنظمة العلاجية علاجًا داعمًا. ومن العناصر المهمة الوقاية من آفات الجهاز العصبي المركزي وعلاجها عن طريق إعطاء أدوية تثبيط الخلايا داخل القراب الشوكي، والعلاج الجهازي بجرعات عالية، وأحيانًا التشعيع القحفي. الدواء الرئيسي للعلاج داخل القراب الشوكي في حالات سرطان الدم النخاعي الحاد هو أرابينوزيد السيتوزين؛ وتستخدم بعض البروتوكولات أيضًا بريدنيزولون وميثوتريكسات.

ينبغي أن يكون العلاج الحديث لسرطان الدم النقوي الحاد متمايزًا، أي يختلف في شدته (وبالتالي في سميته) حسب الفئة المعرضة للخطر. بالإضافة إلى ذلك، يجب أن يكون العلاج محددًا قدر الإمكان.

العلاج التحريضي

يُسبب العلاج السام للخلايا لسرطان الدم النقوي الحاد كبتًا نخاعيًا مؤقتًا ولكنه شديد، مع ارتفاع خطر الإصابة بالعدوى ومضاعفات النزيف. طيف الأدوية المُثبطة للخلايا الفعالة ضد سرطان الدم النقوي الحاد محدود جدًا. الأدوية الأساسية هي: أرابينوسيد السيتوزين، والأنثراسيكلينات (داونوروبيسين، ميتوكسانترون، إيداروبيسين)، وإيتوبوسيد، وثيوجوانين.

تقليديًا، يُجرى تحفيز هدأة سرطان الدم النخاعي الحاد من خلال دورة علاجية مدتها سبعة أيام. خلال هذه الأيام السبعة، يتلقى المريض سايتوزين-أرابينوزيد بجرعة 100-200 ملغ/م² ^يوميًا ، والذي يُضاف إليه داونوروبيسين بجرعة 45-60 ملغ/م² ^يوميًا لمدة ثلاثة أيام. تعتمد معظم البروتوكولات العلاجية على هذا النظام التقليدي "7 + 3"، والذي يمكن إضافة ثيوجوانين أو إيتوبوسيد أو أدوية أخرى إليه. عند استخدام هذه الأنظمة العلاجية، يتحقق هدأة لدى 90% من المرضى.

في الفترة من 1989 إلى 1993، أجرت مجموعة CCG دراسة على 589 طفلاً مصابًا بسرطان الدم النخاعي الحاد. أظهرت الدراسة ميزة التحريض في نظام التوقيت المكثف. جوهر هذا النظام هو أن يتلقى المرضى علاجًا تحريضيًا يتكون من دورتين متطابقتين لمدة 4 أيام بفاصل 6 أيام. تحتوي كل دورة علاجية على سايتوزين أرابينوزيد، وداونوروبيسين، وإيتوبوسيد، وثيوجوانين. ترجع الحاجة إلى تكرار دورة العلاج بدقة على فترات زمنية ثابتة، بغض النظر عن مؤشرات تكون الدم، إلى حقيقة أن خلايا اللوكيميا التي كانت خارج المرحلة الانقسامية خلال الدورة الأولى ستدخلها بحلول الوقت الذي تبدأ فيه الدورة الثانية وستتعرض للتأثير السام للخلايا لأدوية العلاج الكيميائي. تتمثل ميزة التوقيت المكثف في زيادة موثوقة في EFSc بنسبة 27٪ لدى المرضى الذين تلقوا نفس العلاج في النظام القياسي، إلى 42٪. وقد نشرت مجموعة التكليف السريرية الآن بيانات من دراسة تجريبية للتحريض التوقيتي المكثف باستخدام إيداروبيسين، والتي تظهر فوائد هذا الدواء في العلاج التحريضي عند الأطفال.

أظهرت مجموعة مجلس البحوث الطبية (MRC) في دراسة AML-9 (1986) مزايا العلاج التحريضي المطول (قُورنت المعالجة التحريضية لمدة 5 أيام باستخدام داونوروبيسين، وسيتوزين أرابينوزيد، وثيوجوانين بالمعالجة التحريضية لمدة 10 أيام). على الرغم من ارتفاع معدل الوفيات بسبب السمية (21% مقابل 16%)، إلا أن معدل الشفاء كان أعلى في مجموعة العلاج المطول. شملت الدراسة التالية لهذه المجموعة، AML-10، 341 طفلاً. استند العلاج التحريضي في AML-10 إلى جرعات قياسية من سايتوزين أرابينوزيد وداونوروبيسين مع إضافة دواء تائي - إيتوبوسيد أو ثيوجوانين، حسب مجموعة التوزيع العشوائي. تألف العلاج المُستحث في ابيضاض الدم النقوي الحاد من النمط 12 (الذي شُمِلَ فيه 529 طفلاً) من نظام ADE (سيتوزين أرابينوزيد + داونوروبيسين + إيتوبوسيد)، وفي مجموعة التوزيع العشوائي الأخرى، نظام AME (سيتوزين أرابينوزيد + ميتوكسانترون + إيتوبوسيد). بلغ معدل الهدأة في كلتا الدراستين 92%، بينما بلغ معدل الوفيات في كلٍّ من العلاج المُستحث وابيضاض الدم النقوي الحاد المقاوم 4%. كان معدل الهدأة في كلا فرعي بروتوكول AML-12 (ADE وAME) متطابقًا تقريبًا - 90% و92%. في أوائل التسعينيات، ارتفعت نسبة البقاء خاليًا من المرض في ابيضاض الدم النقوي الحاد من 30% إلى 50%؛ ومنذ عام 1995 (بروتوكول AML-12)، بلغ هذا الرقم 66%.

يتكون العلاج الاستحثاثي وفقًا لبروتوكول مجموعة دراسة LAME من جرعات قياسية من السيتوزين أرابينوزيد وميتوكسانترون (الجرعة الإجمالية 60 مجم / م 2 ⁾ ، وتم تحقيق الشفاء في 90٪ من المرضى.

في روسيا، تُعدّ بروتوكولات مجموعة BFM الأكثر شيوعًا. حتى عام ١٩٩٣، كان العلاج التحريضي يتألف من دورة من مُثبطات المناعة المكتسبة (ADE) (سيتوزين أرابينوزيد + داونوروبيسين + إيتوبوسيد). ووفقًا لبروتوكول AML-BFM-93 (الذي يشمل ٤٧١ طفلًا)، كان العلاج التحريضي في إحدى مجموعتي التوزيع العشوائي هو نفسه - مُثبطات المناعة المكتسبة، بينما تكوّن في المجموعة الأخرى من سايتوزين أرابينوزيد، وإيتوبوسيد، وإيداروبيسين. بلغت نسبة الشفاء التام بين جميع المرضى ٨٢.٢٪. وقد تبيّن أن إعطاء إيداروبيسين زاد بشكل ملحوظ من انخفاض عدد الخلايا الانفجارية لدى المرضى بحلول اليوم الخامس عشر من بدء العلاج التحريضي، إلا أن هذا لم يؤثر على معدل الشفاء التام وبقاء الخلايا خالية من المرض، والذي كان متشابهًا في هاتين المجموعتين.

العلاج بعد التحريض

تتضمن معظم بروتوكولات العلاج بعد الهدأة دورتين أو أكثر من العلاج الكيميائي المثبط للخلايا. وكقاعدة عامة، تعتمد دورة واحدة على الأقل من العلاج الكيميائي المتعدد على جرعات عالية من سايتوزين أرابينوزيد (1-3 غ/م² ^في جرعة واحدة). وتشمل الأدوية الإضافية إيتوبوسيد و/أو أنثراسيكلينات (إيداروبيسين أو ميتوكسانترون).

تتضمن البروتوكولات الأكثر نجاحًا ثلاث كتل علاج كيميائي بعد الشفاء من المرض، يتم إعطاء بعضها في نظام توقيت مكثف و/أو باستخدام جرعات عالية من السيتوزين أرابينوزيد.

زراعة الخلايا الجذعية المكونة للدم

يتضمن العلاج الحديث لسرطان الدم النقوي الحاد زراعة الخلايا الجذعية المكونة للدم (HSCT) لفئات معينة من المرضى. هناك نوعان مختلفان تمامًا من الزراعة: زراعة الخلايا الخيفية (الخيفية) وزراعة الخلايا الذاتية (الذاتية).

يُعد زرع الخلايا الجذعية المكونة للدم الخيفية طريقة فعالة، وإن كانت شديدة السمية، لعلاج سرطان الدم. ويتحقق التأثير المضاد لسرطان الدم لزرع الخلايا الجذعية المكونة للدم الخيفية من خلال التكييف مع العلاج الكيميائي الاستئصالي والتأثير المناعي لمتلازمة "الطعم ضد سرطان الدم" - الجانب المعاكس لمتلازمة "الطعم ضد المضيف". منذ عام ١٩٩٠، لوحظ تحسن في نتائج العلاج لدى الأطفال الذين تلقوا علاج تحريض هدأة قياسي قائم على استخدام أرابينوزيد السيتوزين والأنثراسيكلين، والعلاج التعزيزي، وزرع الخلايا الجذعية المكونة للدم الخيفية في وجود متبرع ذي صلة مطابق لمستضد الكريات البيضاء البشرية (HLA). يُعد زرع الخلايا الجذعية المكونة للدم الخيفية الطريقة الأكثر فعالية للوقاية من الانتكاس، ومع ذلك، خلال فترة الهدأة الأولى لسرطان الدم النخاعي الحاد، يُنصح به فقط للمرضى المعرضين لمخاطر عالية.

وبالمقارنة مع عملية زرع الأعضاء المتماثلة، فإن دور عملية زرع الأعضاء الذاتية في منع الانتكاس ليس واضحًا جدًا.

علاج سرطان الدم النقوي الحاد

وفقًا لـ EAB، يُعدّ الخيار M نوعًا خاصًا من سرطان الدم النخاعي الحاد. وهو مُسجّل في جميع مناطق العالم، ولكنه ينتشر بشكل ملحوظ في بعضها. من بين جميع حالات سرطان الدم النخاعي الحاد في الولايات المتحدة الأمريكية وأوروبا، يُشكّل سرطان الدم النخاعي الحاد ما بين 10% و15%، بينما يُشكّل حوالي الثلث في الصين، وما يصل إلى 46% بين سكان أمريكا اللاتينية. الرابط الرئيسي في التسبب والعلامة التشخيصية لسرطان الدم النخاعي الحاد هو انتقال الجين t (15؛ 17) (q22؛ ql2) مع تكوين الجين الكيمري PML-RARa. في الصورة السريرية، يُعدّ اعتلال التخثر هو السبب الرئيسي (يُحتمل حدوث DIC وفرط انحلال الفيبرين على حد سواء)، والذي قد يتفاقم على خلفية العلاج الكيميائي، مما يُشكّل معدل وفيات مرتفعًا من متلازمة النزف في بداية العلاج (20%). تشمل العوامل التنبؤية غير المواتية زيادة عدد كريات الدم البيضاء الأولية (يتجاوز عدد كريات الدم البيضاء 10x10 ⁹ / لتر) والتعبير عن CD56 على الخلايا النخاعية المصابة بسرطان الدم.

على مدار العشرين عامًا الماضية، تغير تشخيص مرضى ابيضاض الدم النقوي الحاد من "احتمالية عالية للوفاة" إلى "احتمالية عالية للشفاء". وقد ساهم إدخال حمض الريتينويك المتحول (ATRA) في العلاج بشكل كبير في هذه التغييرات. يُعد ATRA عاملًا تمييزيًا مميزًا، إذ يثبط نسخ PML-RARa، ويقطع مسار تكوين الدم، ويبدأ نضوج الخلايا النقوية غير النمطية إلى خلايا محببة في الجسم الحي وفي المختبر. يتيح استخدام ATRA في العلاج المُستحث تحقيق هدأة لدى 80-90% من مرضى ابيضاض الدم النقوي الحاد حديث العهد. يزيل ATRA أعراض اعتلال التخثر، ولا يُسبب خلل تنسج الدم، مما يقلل من احتمالية النزيف والإنتان في الفترة المبكرة من العلاج. الجرعة القياسية من ATRA هي 45 ملغ/م² ^يوميًا. لقد ثبت إمكانية تقليل جرعة الدواء دون تغيير فعاليته.

يحقق معظم المرضى شفاءً تامًا باستخدام العلاج الأحادي بـ ATRA، ولكن بدون علاج إضافي، غالبًا ما ينتكس المرض خلال الأشهر الستة الأولى. أفضل استراتيجية هي الجمع بين ATRA والعلاج الكيميائي التحريضي. وقد ثبت أن العلاج التحريضي بحمض الريتينويك المتحول بالكامل مع الأنثراسيكلين، وعدة دورات من العلاج التعزيزي المعتمد على الأنثراسيكلين، والعلاج الصياني بجرعات منخفضة مع أو بدون ATRA، يوفر نسبة بقاء خالية من الانتكاس تتراوح بين 75 و85% بعد 5 سنوات لدى البالغين. يوفر استخدام ATRA في العلاج التحريضي بالتزامن مع العلاج الكيميائي معدل بقاء أعلى دون انتكاس مقارنةً بالاستخدام المتتالي للأدوية. كما يقلل استخدام العلاج الصياني من احتمالية الانتكاس، ويمكن أن تؤدي زيادة جرعة الأنثراسيكلين في العلاج التحريضي وATRA في العلاج التعزيزي إلى تحسين نتائج علاج المرضى المعرضين لمخاطر عالية.

لم يتم نشر نتائج الدراسات حول فعالية علاج سرطان الدم النقوي الحاد عند الأطفال حتى الآن، ومع ذلك فإن طبيعة المرض ومبادئ العلاج هي نفسها في جميع الفئات العمرية.

ما هو تشخيص سرطان الدم النخاعي الحاد؟

الفهم الحالي لتشخيص سرطان الدم النخاعي الحاد هو كما يلي: في مجموعة "التشخيص الجيد"، يكون احتمال البقاء على قيد الحياة لمدة 5 سنوات 70٪ أو أكثر، واحتمال الانتكاس أقل من 25٪؛ في مجموعة "التشخيص المتوسط"، يكون البقاء على قيد الحياة 40-50٪، ويحدث الانتكاس في 50٪ من المرضى؛ تتميز فئة "التشخيص السيئ" باحتمالية عالية للانتكاس (أكثر من 70٪) واحتمال منخفض للبقاء على قيد الحياة لمدة 5 سنوات - أقل من 25٪.