الفيروسات المسببة للأورام (فيروسات الأورام)

لتفسير طبيعة السرطان، طُرحت نظريتان سائدتان: الطفرة والفيروسية. وفقًا للأولى، يُعزى السرطان إلى طفرات متتالية لعدد من الجينات في خلية واحدة، أي أنه يعتمد على تغيرات تحدث على مستوى الجينات. صاغ ف. بيرنت هذه النظرية في صيغتها النهائية عام ١٩٧٤: الورم السرطاني وحيد النسيلة، أي أنه ينشأ من خلية جسدية أولية واحدة، وتنجم الطفرات فيها عن عوامل كيميائية وفيزيائية وفيروسات تُلحق الضرر بالحمض النووي (DNA). في هذه الخلايا الطافرة، تتراكم طفرات إضافية، مما يزيد من قدرة الخلايا على التكاثر بشكل غير محدود. ومع ذلك، يتطلب تراكم الطفرات فترة زمنية معينة، لذا يتطور السرطان تدريجيًا، ويعتمد احتمال الإصابة بالمرض على العمر.

صاغ العالم الروسي ل. أ. زيلبر النظرية الفيروسية الوراثية للسرطان بوضوح تام: يُسبب السرطان فيروسات مُسرطنة، تندمج في كروموسوم الخلية مُسببةً نمطًا ظاهريًا سرطانيًا. لفترة من الوقت، أعاق الاعتراف الكامل بالنظرية الفيروسية الوراثية حقيقة أن العديد من الفيروسات المُسرطنة تمتلك جينومًا من الحمض النووي الريبوزي (RNA)، لذا لم يكن واضحًا كيفية اندماجها في كروموسوم الخلية. بعد اكتشاف إنزيم النسخ العكسي في هذه الفيروسات، القادر على إنتاج الحمض النووي الريبوزي منقوص الأكسجين الفيروسي (DNA) من الحمض النووي الريبوزي الفيروسي، زالت هذه العقبة، وحصلت النظرية الفيروسية الوراثية على الاعتراف إلى جانب نظرية الطفرة.

لقد تم تقديم مساهمة حاسمة في فهم طبيعة السرطان من خلال اكتشاف جين الخباثة، الجين الورمي، في الفيروسات المسببة للسرطان، وسلفه، الموجود في خلايا البشر والثدييات والطيور، الجين الأولي للسرطان.

الجينات الأولية للورم هي عائلة من الجينات التي تؤدي وظائف حيوية في الخلية الطبيعية. وهي ضرورية لتنظيم نموها وتكاثرها. تنتج هذه الجينات الأولية كينازات بروتينية متنوعة تُفسفر بروتينات الإشارة الخلوية، بالإضافة إلى عوامل النسخ. وهذه الأخيرة هي بروتينات ناتجة عن الجينات الأولية للورم c-myc، وc-fos، وc-jun، وc-myh، وجينات مثبطات الخلايا.

هناك نوعان من الفيروسات الأورامية:

• الفيروسات التي تحتوي على جين الأورام (فيروس واحد +).
• الفيروسات التي لا تحتوي على جين الأورام (فيروس واحد).
• يمكن لفيروسات One+ أن تفقد جين الورم، لكن هذا لا يُعطل وظائفها الطبيعية. بمعنى آخر، لا يحتاج الفيروس نفسه إلى جين الورم.

الفرق الرئيسي بين فيروسات "one+" و"one" هو ما يلي: فيروس "one+"، بعد اختراقه للخلية، لا يسبب تحولها إلى سرطان أو يسببه نادرًا جدًا. فيروسات "one"، بعد اختراقها لنواة الخلية، تحولها إلى سرطان.

وهكذا، يحدث تحول الخلية الطبيعية إلى خلية ورمية نتيجةً لدخول جين مسرطن إلى كروموسوم الخلية، مما يمنحها خاصية جديدة تُمكّنها من التكاثر في الجسم دون حسيب ولا رقيب، مُشكّلةً بذلك نسخةً من الخلايا السرطانية. تُشبه آلية تحول الخلية الطبيعية إلى خلية سرطانية عملية انتقال الجينات في البكتيريا، حيث يتكامل عاثية معتدلة مع كروموسوم البكتيريا، مانحًا إياها خصائص جديدة. ويزداد هذا الاحتمال نظرًا لأن الفيروسات المسرطنة تتصرف كجينات ترانسبوزونية: إذ يمكنها الاندماج في كروموسوم، والانتقال من منطقة إلى أخرى، أو من كروموسوم إلى آخر. جوهر السؤال هو: كيف يتحول جين مسرطن أولي إلى جين مسرطن عند تفاعله مع فيروس؟ أولًا، من الضروري الإشارة إلى حقيقة مهمة وهي أن المحفزات في الفيروسات، نظرًا لارتفاع معدل تكاثرها، تعمل بنشاط أكبر بكثير من المحفزات في الخلايا حقيقية النواة. لذلك، عندما يندمج فيروس "واحد" في كروموسوم خلية بجوار أحد الجينات الأولية المُسرطنة، فإنه يُخضع عمل هذا الجين لمُحفِّزه. عند مغادرة الكروموسوم، ينتزع الجينوم الفيروسي منه الجين الأولي المُسرطن، فيصبح الأخير جزءًا من الجينوم الفيروسي ويتحول إلى جين مُسرطن، والفيروس من "واحد" إلى فيروس "واحد+". عند اندماجه في كروموسوم خلية أخرى، يُحوّل فيروس "واحد" الجين الأولي إليه في الوقت نفسه مع جميع العواقب. هذه هي الآلية الأكثر شيوعًا لتكوين الفيروسات المُسرطنة (واحد+) وبدء تحول الخلية الطبيعية إلى خلية ورمية. ومن الممكن أيضًا وجود آليات أخرى لتحويل الجين الأولي المُسرطن إلى جين مُسرطن:

• انتقال البروتو-أونكوجين، مما يؤدي إلى وجود البروتو-أونكوجين بجوار محفز فيروسي قوي، والذي يتولى السيطرة عليه؛
• تضخيم أحد البروتينات الأولية المسببة للسرطان، مما يؤدي إلى زيادة عدد نسخه، وكذلك كمية المنتج المُصنّع؛
• يحدث تحول البروتو-أونكوجين إلى أونكوجين نتيجة طفرات ناجمة عن مسببات الطفرات الفيزيائية والكيميائية.

وبالتالي، فإن الأسباب الرئيسية لتحول البروتو-أونكوجين إلى أونكوجين هي التالية:

• إدراج البروتو-أونكوجين في الجينوم الفيروسي وتحويل الأخير إلى فيروس واحد+.
• دخول بروتو-أونكوجين تحت سيطرة محفز قوي إما نتيجة للتكامل الفيروسي أو نتيجة لانتقال كتلة من الجينات في الكروموسوم.
• الطفرات النقطية في الجين الأولي للأورام.

تضخيم الجينات الأولية للسرطان. يمكن أن تكون عواقب كل هذه الأحداث:

• تغيير في خصوصية أو نشاط المنتج البروتيني للجين الورمي، خاصة وأن إدراج الجين الورمي الأولي في الجينوم الفيروسي غالبًا ما يكون مصحوبًا بطفرات في الجين الورمي الأولي؛
• فقدان التنظيم الخلوي والزمني لهذا المنتج؛
• زيادة في كمية المنتج البروتيني المُصنّع من الأورام.

منتجات الجينات السرطانية هي أيضًا كينازات بروتينية وعوامل نسخ، لذا تُعتبر أي اضطرابات في نشاط كينازات البروتين وخصوصيتها محفزات أولية لتحول الخلية الطبيعية إلى خلية ورمية. وبما أن عائلة الجينات السرطانية تتكون من 20-30 جينًا، فمن البديهي أن عائلة الجينات السرطانية لا تضم أكثر من ثلاثين متغيرًا.

ومع ذلك، لا يعتمد خُبث هذه الخلايا على طفرات الجينات الأولية المُسرطنة فحسب، بل يعتمد أيضًا على تغيرات في تأثير البيئة الجينية على عمل الجينات ككل، وهو ما يميز الخلية الطبيعية. هذه هي النظرية الجينية الحديثة للسرطان.

وبالتالي، فإن السبب الرئيسي لتحول الخلية الطبيعية إلى خلية خبيثة هو طفرات في أحد الجينات الأولية المسببة للسرطان أو وقوعه تحت سيطرة مُحفِّز فيروسي قوي. تعمل عوامل خارجية مختلفة تُحفِّز تكوُّن الأورام (مثل المواد الكيميائية، والإشعاع المؤين، والأشعة فوق البنفسجية، والفيروسات، وغيرها) على نفس الهدف - الجينات الأولية المسببة للسرطان. توجد هذه الجينات في كروموسومات خلايا كل فرد. وبتأثير هذه العوامل، تُنشَّط آلية وراثية أو أخرى، مما يُؤدي إلى تغيير في وظيفة هذه الجينات الأولية المسببة للسرطان، وهذا بدوره يُؤدي إلى انحلال الخلية الطبيعية إلى خلية خبيثة.

تحمل الخلية السرطانية بروتينات فيروسية غريبة أو بروتينات معدلة خاصة بها. تتعرف عليها الخلايا الليمفاوية التائية السامة للخلايا، وتُدمرها بمشاركة آليات أخرى في الجهاز المناعي. بالإضافة إلى الخلايا الليمفاوية التائية السامة للخلايا، تتعرف عليها خلايا قاتلة أخرى وتُدمرها: الخلايا القاتلة الطبيعية، وخلايا بيتا، والخلايا البائية القاتلة، والخلايا الكيسية، التي يعتمد نشاطها السام للخلايا على الأجسام المضادة. يمكن لكريات الدم البيضاء متعددة الأشكال، والبلعميات، والوحيدات، والصفائح الدموية، والخلايا وحيدة النواة في الأنسجة الليمفاوية التي تفتقر إلى علامات الخلايا الليمفاوية التائية والبائية، والخلايا الليمفاوية التائية المزودة بمستقبلات Fc للغلوبولين المناعي M أن تعمل كخلايا كيسية.

الإنترفيرونات وبعض المركبات النشطة بيولوجيًا الأخرى التي تشكلها الخلايا المناعية لها تأثير مضاد للأورام. وعلى وجه الخصوص، يتم التعرف على الخلايا السرطانية وتدميرها بواسطة عدد من السيتوكينات، وخاصة عامل نخر الورم والليمفوتوكسين. وهي بروتينات ذات صلة بمجموعة واسعة من النشاط البيولوجي. عامل نخر الورم (TNF) هو أحد الوسطاء الرئيسيين للاستجابات الالتهابية والمناعية في الجسم. يتم تصنيعه بواسطة خلايا مختلفة من الجهاز المناعي، وخاصة الخلايا البلعمية والخلايا اللمفاوية التائية وخلايا كوبفر في الكبد. تم اكتشاف TNFa في عام 1975 من قبل إي. كارسويل وزملائه؛ وهو بولي ببتيد بوزن كتلة 17 كيلو دالتون. له تأثير متعدد المظاهر معقد: فهو يحفز التعبير عن جزيئات MHC من الفئة الثانية في الخلايا المناعية؛ ويحفز إنتاج الإنترلوكينات IL-1 وIL-6 والبروستاجلاندين PGE2 (يعمل كمنظم سلبي لآلية إفراز TNF)؛ له تأثير كيميائي على الخلايا الليمفاوية التائية الناضجة، إلخ. يتمثل الدور الفسيولوجي الأهم لعامل نخر الورم في تعديل نمو الخلايا في الجسم (تنظيم النمو والتمايز الخلوي). بالإضافة إلى ذلك، يثبط بشكل انتقائي نمو الخلايا الخبيثة ويسبب انحلالها. ويُفترض أن نشاط عامل نخر الورم في تعديل النمو يمكن استخدامه في الاتجاه المعاكس، أي تحفيز نمو الخلايا الطبيعية وتثبيط نمو الخلايا الخبيثة.

الليمفوتوكسين، أو عامل نخر الورم بيتا، هو بروتين بوزن جزيئي يبلغ حوالي 80 كيلو دالتون، تُصنّعه بعض المجموعات الفرعية من الخلايا اللمفاوية التائية، وله القدرة على تحليل الخلايا المستهدفة التي تحمل مستضدات غريبة. كما أن هناك ببتيدات أخرى، وخاصةً الببتيدات التي تُعدّ شظايا من جزيئات IgG، مثل التافتين (وهو بولي ببتيد محب للخلايا معزول من نطاق CH2)، وFab، وشظايا Fc، وغيرها، لها القدرة على تنشيط وظائف الخلايا القاتلة الطبيعية، والخلايا K، والبلعميات، وكريات الدم البيضاء المتعادلة. ولا تُضمن المناعة المضادة للأورام إلا من خلال التفاعل المستمر بين جميع الأجهزة المناعية الكفؤة.

لا يُصاب معظم الناس بالسرطان، ليس لعدم تكوّن خلايا سرطانية متحولة لديهم، بل لأن هذه الأخيرة، بعد تطوّرها، يتمّ التعرّف عليها وتدميرها بسرعة بواسطة الخلايا الليمفاوية التائية السامة للخلايا وأجزاء أخرى من الجهاز المناعي قبل أن يتاح لها الوقت لإنتاج خلايا خبيثة. لدى هؤلاء الأشخاص، تعمل المناعة المضادة للأورام بكفاءة. على العكس، لدى مرضى السرطان، لا يتمّ التعرّف على الخلايا المتحولة أو تدميرها بسرعة بواسطة الجهاز المناعي، بل تتكاثر بحرية وبشكل لا يمكن السيطرة عليه. لذلك، يُعدّ السرطان نتيجةً لنقص المناعة. من الضروري تحديد أيّ جزء من الجهاز المناعي يعاني من أجل تحديد طرق أكثر فعالية لمكافحة المرض. في هذا الصدد، يُولى اهتمام كبير لتطوير أساليب العلاج الحيوي للسرطان القائمة على الاستخدام المعقد والمتسق لمعدّلات التفاعل البيولوجي والمناعي، أي المواد الكيميائية التي تُصنّعها الخلايا المناعية القادرة على تعديل تفاعلات الجسم مع الخلايا السرطانية وتوفير مناعة مضادة للأورام. بمساعدة هذه المُعدِّلات للتفاعل المناعي، يُمكن التأثير على الجهاز المناعي ككل، وعلى آلياته الفردية بشكل انتقائي، بما في ذلك تلك التي تتحكم في تكوين عوامل التنشيط، والتكاثر، والتمايز، وتخليق الإنترلوكينات، وعوامل نخر الورم، والسموم اللمفاوية، والإنترفيرونات، وغيرها، وذلك بهدف القضاء على نقص المناعة في السرطان وزيادة فعالية علاجه. وقد وُصفت حالات لعلاج الورم النقوي البشري باستخدام الأدوية القاتلة المنشَّطة بالليمفوكين والإنترلوكين-2. وقد وُضِحت التوجيهات التالية في العلاج المناعي التجريبي والسريري للسرطان.

• إدخال خلايا الجهاز المناعي المنشطة إلى أنسجة الورم.
• استخدام المونوكينات الليمفاوية أو (و).
• استخدام منظمات المناعة ذات الأصل البكتيري (الأكثر فعالية هي مشتقات LPS والببتيدوجليكان) والمنتجات التي يسببها، وخاصة TNF.
• استخدام الأجسام المضادة للأورام، بما في ذلك الأجسام المضادة وحيدة النسيلة.
• الاستخدام المشترك لاتجاهات مختلفة، على سبيل المثال الاتجاه الأول والثاني.

إن آفاق استخدام منظمات التفاعل المناعي في العلاج البيولوجي للسرطان واسعة للغاية.

[ 1 ]، [ 2 ]، [ 3 ]، [ 4 ]، [ 5 ]