اضطراب آلية عمل الهرمونات

قد ترتبط التغيرات في تفاعلات الأنسجة مع هرمون معين بإنتاج جزيء هرموني غير طبيعي، أو بنقص في المستقبلات أو الإنزيمات التي تستجيب للتحفيز الهرموني. وقد تم تحديد أشكال سريرية لأمراض الغدد الصماء، حيث تُسبب التغيرات في تفاعلات الهرمونات والمستقبلات اعتلالات (مثل داء السكري الضموري الشحمي، وبعض أشكال مقاومة الأنسولين، وتأنيث الخصية، وداء السكري الكاذب العصبي).

السمات المشتركة لعمل أي هرمون هي تضخيم متسلسل للتأثير في الخلية المستهدفة ؛ تنظيم سرعة التفاعلات الموجودة مسبقًا ، بدلاً من بدء تفاعلات جديدة ؛ الحفاظ على تأثير التنظيم العصبي لفترة طويلة نسبيًا (من دقيقة إلى يوم) (سريع - من ميلي ثانية إلى ثانية).

بالنسبة لجميع الهرمونات، تبدأ المرحلة الأولى من عملها بالارتباط بمستقبل خلوي محدد، مما يُطلق سلسلة من التفاعلات التي تُؤدي إلى تغيرات في كمية أو نشاط عدد من الإنزيمات، مما يُشكل الاستجابة الفسيولوجية للخلية. جميع مستقبلات الهرمونات هي بروتينات ترتبط بالهرمونات ارتباطًا غير تساهمي. وبما أن أي محاولة لعرض هذه المشكلة بتفصيل تتطلب تغطية شاملة للمسائل الأساسية في الكيمياء الحيوية والبيولوجيا الجزيئية، فسيتم هنا تقديم ملخص موجز للمسائل ذات الصلة.

أولاً وقبل كل شيء، تجدر الإشارة إلى أن الهرمونات قادرة على التأثير على وظيفة مجموعات فردية من الخلايا (الأنسجة والأعضاء) ليس فقط من خلال تأثير خاص على النشاط الخلوي، ولكن أيضًا بطريقة أكثر عمومية، وتحفيز زيادة عدد الخلايا (والتي غالبًا ما تسمى التأثير الغذائي)، فضلاً عن تغيير تدفق الدم عبر العضو (هرمون قشر الكظر - ACTH، على سبيل المثال، لا يحفز النشاط الحيوي والإفرازي لخلايا قشرة الغدة الكظرية فحسب، بل يزيد أيضًا من تدفق الدم في الغدد المنتجة للستيرويد).

على مستوى الخلية الفردية، تتحكم الهرمونات عادةً بخطوة واحدة أو أكثر من خطوات تحديد معدل التفاعلات الأيضية الخلوية. وفي أغلب الأحيان، يتضمن هذا التحكم زيادة في تخليق أو تنشيط إنزيمات بروتينية محددة. وتعتمد آلية هذا التأثير على الطبيعة الكيميائية للهرمون.

يُعتقد أن الهرمونات المُحبة للماء (الببتيدية أو الأمينية) لا تخترق الخلية، إذ يقتصر اتصالها على مستقبلات تقع على السطح الخارجي لغشاء الخلية. وعلى الرغم من وجود أدلة دامغة على "استيعاب" هرمونات الببتيد (وخاصةً الأنسولين) في السنوات الأخيرة، إلا أن ارتباط هذه العملية بتحفيز التأثير الهرموني لا يزال غير واضح. يُطلق ارتباط الهرمون بالمستقبل سلسلة من العمليات داخل الغشاء، مما يؤدي إلى انقسام الوحدة التحفيزية النشطة من إنزيم أدينيلات سيكليز الموجود على السطح الداخلي لغشاء الخلية. وفي وجود أيونات المغنيسيوم، يُحوّل الإنزيم النشط ثلاثي فوسفات الأدينوزين (ATP) إلى أحادي فوسفات الأدينوزين الحلقي (cAMP). يُنشّط هذا الأخير واحدًا أو أكثر من كينازات البروتين المعتمدة على cAMP والموجودة في سيتوسول الخلية، والتي تُعزز فسفرة عدد من الإنزيمات، مما يُؤدي إلى تنشيطها أو (أحيانًا) تعطيلها، كما يُمكن أن يُغيّر تكوين وخصائص بروتينات مُحددة أخرى (مثل البروتينات الهيكلية والغشائية)، مما يُعزز تخليق البروتين على مستوى الريبوسوم، ويتغير في عمليات النقل عبر الغشاء، وهكذا، أي تتجلى التأثيرات الخلوية للهرمون. يلعب cAMP الدور الرئيسي في هذه السلسلة من التفاعلات، حيث يُحدد مستواه في الخلية شدة التأثير المُتطوّر. الإنزيم الذي يُدمّر cAMP داخل الخلية، أي يُحوّله إلى مُركّب غير نشط (5'-AMP)، هو فوسفودايستراز. يُمثّل هذا المخطط جوهر ما يُسمى بمفهوم "الرسول الثاني"، الذي اقترحه إي. في. ساذرلاند وآخرون لأول مرة عام 1961، استنادًا إلى تحليل تأثير الهرمونات على تكسير الجليكوجين في خلايا الكبد. يُعتبر الهرمون نفسه الرسول الأول، إذ يقترب من الخلية من الخارج. وقد ترتبط تأثيرات بعض المركبات أيضًا بانخفاض مستوى cAMP في الخلية (من خلال تثبيط نشاط أدينيلات سيكليز أو زيادة نشاط فوسفوديستراز). تجدر الإشارة إلى أن cAMP ليس الرسول الثاني الوحيد المعروف حتى الآن. يمكن أن تؤدي هذا الدور أيضًا نيوكليوتيدات حلقية أخرى، مثل أحادي فوسفات الغوانوزين الحلقي (cGMP)، وأيونات الكالسيوم، ومستقلبات فوسفاتيديلينوسيتول، وربما البروستاجلاندينات المتكونة نتيجة لتأثير الهرمون على فوسفوليبيدات غشاء الخلية. على أي حال، فإن أهم آلية عمل للرسل الثانوية هي فسفرة البروتينات داخل الخلايا.

هناك آلية أخرى مُفترضة لعمل الهرمونات المُحبة للدهون (الستيرويدية والغدية)، والتي لا تتوضع مستقبلاتها على سطح الخلية، بل داخلها. على الرغم من أن مسألة طرق اختراق هذه الهرمونات للخلية لا تزال محل جدل حاليًا، إلا أن المخطط الكلاسيكي يعتمد على اختراقها الحر كمركبات مُحبة للدهون. ومع ذلك، بمجرد دخولها الخلية، تصل هرمونات الستيرويد والغدة الدرقية إلى هدف عملها - نواة الخلية - بطرق مختلفة. تتفاعل الأولى مع البروتينات السيتوبلازمية (المستقبلات)، وينتقل المركب الناتج - الستيرويد-المستقبل - إلى النواة، حيث يرتبط ارتباطًا عكسيًا بالحمض النووي، ويعمل كمنشط للجينات ويغير عمليات النسخ. ونتيجة لذلك، يظهر mRNA محدد، والذي يغادر النواة ويتسبب في تخليق بروتينات وإنزيمات محددة على الريبوسومات (الترجمة). تختلف سلوكيات هرمونات الغدة الدرقية التي تدخل الخلية، إذ ترتبط مباشرةً بكروماتين نواة الخلية، بينما لا يُعزز الارتباط السيتوبلازمي التفاعل النووي لهذه الهرمونات فحسب، بل يُعيقه. في السنوات الأخيرة، ظهرت بيانات تُشير إلى تشابه جوهري في آليات العمل الخلوي للهرمونات الستيرويدية وهرمونات الغدة الدرقية، وأنّ التباينات الموصوفة بينهما قد تُعزى إلى أخطاء في منهجية البحث.

يُولى اهتمام خاص أيضًا للدور المحتمل لبروتين محدد مرتبط بالكالسيوم (الكالموديولين) في تعديل عملية الأيض الخلوية بعد التعرض للهرمونات. يُنظم تركيز أيونات الكالسيوم في الخلية العديد من الوظائف الخلوية، بما في ذلك أيض النيوكليوتيدات الحلقية نفسها، وحركة الخلية وعضياتها الفردية، والإخراج الداخلي والإخراج الخلوي، وتدفق المحور العصبي، وإطلاق النواقل العصبية. يشير وجود الكالموديولين في سيتوبلازم جميع الخلايا تقريبًا إلى دوره الهام في تنظيم العديد من الأنشطة الخلوية. تشير البيانات المتاحة إلى أن الكالموديولين قد يعمل كمستقبل لأيونات الكالسيوم، أي أنه لا يكتسب نشاطًا فسيولوجيًا إلا بعد ارتباطه بالكالموديولين (أو بروتينات مشابهة).

تعتمد مقاومة الهرمون على حالة مركب الهرمون-المستقبل المعقد أو على مسارات تأثيره بعد المستقبل. يمكن أن تحدث مقاومة الخلايا للهرمونات بسبب تغيرات في مستقبلات غشاء الخلية أو خلل في الاتصال بالبروتينات داخل الخلايا. تحدث هذه الاضطرابات بسبب تكوين مستقبلات وإنزيمات غير طبيعية (عادةً ما تكون أمراضًا خلقية). ترتبط المقاومة المكتسبة بتطور الأجسام المضادة للمستقبلات. من الممكن حدوث مقاومة انتقائية للأعضاء الفردية لهرمونات الغدة الدرقية. مع المقاومة الانتقائية للغدة النخامية، على سبيل المثال، يتطور فرط نشاط الغدة الدرقية وتضخم الغدة الدرقية، ويتكرر بعد العلاج الجراحي. تم وصف مقاومة الكورتيزون لأول مرة من قبل ASM Vingerhoeds وآخرون في عام 1976. على الرغم من زيادة محتوى الكورتيزول في الدم، لم تظهر على المرضى أعراض مرض Itsenko-Cushing، ولوحظ ارتفاع ضغط الدم ونقص بوتاسيوم الدم.

تشمل الأمراض الوراثية النادرة حالات قصور الغدة جار الدرقية الكاذب، والتي تتجلى سريريًا من خلال علامات قصور الغدة جار الدرقية (التكزز، نقص كالسيوم الدم، فرط فوسفات الدم) مع مستويات مرتفعة أو طبيعية من هرمون الغدة جار الدرقية في الدم.

تُعد مقاومة الأنسولين إحدى أهم الروابط في تطور داء السكري من النوع الثاني. تعتمد هذه العملية على اختلال ارتباط الأنسولين بالمستقبلات وانتقال الإشارات عبر الغشاء إلى الخلية. ويلعب كيناز مستقبلات الأنسولين دورًا هامًا في ذلك.

تعتمد مقاومة الأنسولين على انخفاض امتصاص الأنسجة للجلوكوز، وبالتالي ارتفاع سكر الدم، مما يؤدي إلى فرط الأنسولين. تُعزز مستويات الأنسولين المرتفعة امتصاص الأنسجة الطرفية للجلوكوز، وتُقلل إنتاج الكبد للجلوكوز، مما قد يؤدي إلى مستويات طبيعية للجلوكوز في الدم. عندما تنخفض وظيفة خلايا بيتا البنكرياسية، يضعف تحمل الجلوكوز، ويتطور داء السكري.

كما اتضح في السنوات الأخيرة، تُعدّ مقاومة الأنسولين، إلى جانب ارتفاع شحميات الدم وارتفاع ضغط الدم الشرياني، عاملاً مهماً في التسبب ليس فقط في داء السكري، بل أيضاً في العديد من الأمراض الأخرى، مثل تصلب الشرايين وارتفاع ضغط الدم والسمنة. وقد أشار إلى ذلك لأول مرة ي. ريفن [داء السكري - 1988، 37-ص. 1595-1607]، وأطلق على هذه الأعراض اسم متلازمة الأيض المعقدة "X".

قد تعتمد الاضطرابات الأيضية الغدد الصماء المعقدة في الأنسجة على العمليات المحلية.

في البداية، عملت الهرمونات الخلوية والنواقل العصبية كعوامل نسيجية، وهي مواد تُحفّز نمو الخلايا وحركتها في الفضاء، وتُعزّز أو تُبطئ بعض العمليات الكيميائية الحيوية والفسيولوجية في الجسم. ولم يبدأ التنظيم الهرموني الدقيق إلا بعد تكوين الغدد الصماء. العديد من هرمونات الثدييات هي أيضًا عوامل نسيجية. وهكذا، يعمل الأنسولين والجلوكاجون موضعيًا كعوامل نسيجية على الخلايا داخل جزر البنكرياس. وبالتالي، يلعب نظام التنظيم الهرموني، في ظل ظروف معينة، دورًا رائدًا في العمليات الحيوية للحفاظ على التوازن الداخلي في الجسم عند مستوى طبيعي.

في عام ١٩٦٨، طرح عالم الأمراض والكيمياء النسيجية الإنجليزي البارز إي. بيرس نظريةً حول وجود نظام خلوي عصبي صماء متخصص وعالي التنظيم في الجسم، تتمثل خاصيته الرئيسية في قدرة الخلايا المكونة له على إنتاج الأمينات الحيوية والهرمونات متعددة الببتيد (نظام APUD). تُسمى الخلايا المتضمنة في نظام APUD بالخلايا الصماوية. وحسب طبيعة وظيفتها، يمكن تقسيم المواد النشطة بيولوجيًا في هذا النظام إلى مجموعتين: مركبات تؤدي وظائف محددة بدقة (مثل الأنسولين، والجلوكاجون، والهرمون الموجه لقشر الكظر، والهرمون المحفز لقشر الكظر، والميلاتونين، وغيرها)، ومركبات ذات وظائف متعددة (مثل السيروتونين، والكاتيكولامينات، وغيرها).

تُنتج هذه المواد في جميع أعضاء الجسم تقريبًا. تعمل الخلايا اللمفاوية كمنظمات للتوازن الداخلي على مستوى الأنسجة، وتتحكم في العمليات الأيضية. نتيجةً لذلك، في حالة ظهور أورام لمفاوية في بعض الأعضاء، تظهر أعراض مرض الغدد الصماء، والتي تتوافق مع مستوى الهرمونات المُفرزة. يُمثل تشخيص أورام لمفاوية صعوبات كبيرة، ويعتمد عادةً على تحديد محتوى الهرمونات في الدم.

يُعد قياس تركيزات الهرمونات في الدم والبول من أهم وسائل تقييم وظائف الغدد الصماء. تُعدّ فحوصات البول أكثر عملية في بعض الحالات، إلا أن مستوى الهرمونات في الدم يعكس بدقة أكبر معدل إفرازها. هناك طرق بيولوجية وكيميائية وأخرى تشبعية لتحديد الهرمونات. عادةً ما تكون الطرق البيولوجية مُرهقة وقليلة الدقة. كما أن العيوب نفسها متأصلة في العديد من الطرق الكيميائية. وأكثرها شيوعًا هي طرق التشبع، التي تعتمد على إزاحة الهرمون المُوسوم من رابط محدد مع البروتينات الحاملة أو المستقبلات أو الأجسام المضادة بواسطة الهرمون الطبيعي الموجود في العينة المُحللة. ومع ذلك، فإن هذه التحديدات لا تعكس إلا الخصائص الفيزيائية أو المستضدية للهرمونات، وليس نشاطها البيولوجي، الذي لا يتطابق دائمًا. في بعض الحالات، تُجرى تحديدات الهرمونات تحت أحمال محددة، مما يسمح بتقييم السعة الاحتياطية لغدة معينة أو سلامة آليات التغذية الراجعة. ومن الشروط الأساسية لدراسة الهرمون معرفة الإيقاعات الفسيولوجية لإفرازه. من المبادئ المهمة لتقييم محتوى الهرمونات التحديد المتزامن للمعيار المُنظَّم (مثل الأنسولين وسكر الدم). في حالات أخرى، يُقارن مستوى الهرمون بمحتوى مُنظِّمه الفسيولوجي (مثلاً، عند تحديد مستوى الثيروكسين والهرمون المُحفِّز للغدة الدرقية - TSH). يُسهِّل هذا التشخيص التفريقي للحالات المرضية المُرتبطة ارتباطًا وثيقًا (قصور الغدة الدرقية الأولي والثانوي).

تسمح طرق التشخيص الحديثة ليس فقط بتحديد مرض الغدد الصماء، ولكن أيضًا بتحديد الرابط الأساسي في التسبب فيه، وبالتالي أصول تكوين أمراض الغدد الصماء.

[ 1 ]، [ 2 ]، [ 3 ]، [ 4 ]، [ 5 ]، [ 6 ]، [ 7 ]، [ 8 ]