تحويل "درع" الورم إلى سلاح ضد الورم نفسه

وفقًا لبيتر إنسيو وانغ، فإن خلايا الورم "ماكرة". لديها طرقٌ خفيةٌ للتهرب من الاستجابات المناعية البشرية التي تحارب هذه الغزاة السرطانية. تُعبّر خلايا الورم عن جزيئات ربيطة الموت المبرمج 1 (PD-L1)، التي تعمل كدرعٍ واقيٍ يثبط خلايانا المناعية، مما يُشكّل عائقًا أمام العلاجات المناعية المُستهدفة للسرطان.

يتولى وانج، رئيس كرسي ألفريد إي. مان في الهندسة الطبية الحيوية وحامل كرسي دوايت سي وهيلداغارد إي. باوم في الهندسة الطبية الحيوية، قيادة مختبر مخصص للأبحاث الرائدة في مجال العلاجات المناعية المصممة التي تعمل على تسخير الجهاز المناعي البشري لإنشاء ترسانة مستقبلية في مكافحة السرطان.

وقد طور الباحثون في مختبر وانج نهجا جديدا يحول آليات الدفاع الخبيثة لخلايا الورم ضد نفسها، مما يحول جزيئات "الدرع" هذه إلى أهداف لخلايا مستقبلات المستضد الكيميري (CAR) T التي تم تصميمها في مختبر وانج والمبرمجة لمهاجمة السرطان.

نُشر العمل، الذي أجراه زميل ما بعد الدكتوراه في مختبر وانج لينجشان تشو، إلى جانب وانج، والباحث العلمي لونجوي ليو، ومؤلفيهما المشاركين، في مجلة ACS Nano.

علاج الخلايا التائية CAR T هو علاج ثوري للسرطان، حيث تُسحب الخلايا التائية، وهي نوع من خلايا الدم البيضاء، من المريض وتُعطى مستقبلًا فريدًا للمستضد الكيمري (CAR). يرتبط هذا المستقبل بالمستضدات المرتبطة بالخلايا السرطانية، موجهًا الخلايا التائية لقتلها.

أحدث عمل من مختبر وانج هو جسم أحادي مصمم لخلايا CAR T، والذي يطلق عليه الفريق اسم PDbody، والذي يرتبط ببروتين PD-L1 على الخلية السرطانية، مما يسمح لـ CAR بالتعرف على الخلية السرطانية ومنع دفاعاتها.

تخيل CAR كسيارة حقيقية. لديك محرك ووقود. ولكن لديك أيضًا مكابح. في الأساس، يدفع المحرك والوقود CAR T للتحرك للأمام وقتل الورم. لكن PD-L1 يعمل كمكابح يوقفه، كما قال وانغ.

وفي هذا العمل، قام تشو وليو ووانج وفريقهم بتصميم الخلايا التائية لمنع آلية "الفرامل" المثبطة هذه وجعل جزيء PD-L1 هدفًا للتدمير.

قال وانغ: "يمكن لجزيء PDbody-CAR الكيمري هذا أن يدفع خلايا CAR T لدينا لمهاجمة الورم والتعرف عليه والقضاء عليه. وفي الوقت نفسه، سيمنع الخلية السرطانية من إيقاف هجوم خلايا CAR T. وبهذه الطريقة، ستصبح خلايا CAR T لدينا أكثر قوة".

يُعدّ علاج الخلايا التائية CAR T أكثر فعالية ضد أنواع السرطان "الرطبة" مثل سرطان الدم. ويكمن التحدي الذي يواجه الباحثين في تطوير خلايا CAR T متقدمة قادرة على التمييز بين الخلايا السرطانية والخلايا السليمة.

ويقوم مختبر وانج باستكشاف طرق توجيه التكنولوجيا إلى الأورام بحيث يتم تنشيط خلايا CAR T في موقع الورم دون التأثير على الأنسجة السليمة.

في هذا العمل، ركز الفريق على شكل شديد التوغل من سرطان الثدي يُعبّر عن بروتين PD-L1. ومع ذلك، يُعبّر عن PD-L1 أيضًا بواسطة أنواع أخرى من الخلايا. لذلك، درس الباحثون البيئة الدقيقة الفريدة للورم - الخلايا والمصفوفات المحيطة به مباشرةً - لضمان ارتباط PDbody المُصمّم خصيصًا بالخلايا السرطانية.

قال تشو: "نعلم أن درجة الحموضة في بيئة الورم منخفضة نسبيًا، فهي حمضية بعض الشيء. لذلك أردنا أن يتمتع بروتين PDbody بقدرة ارتباط أفضل في بيئة حمضية، مما سيساعده على تمييز خلايا الورم عن الخلايا المحيطة الأخرى".

ولتحسين دقة العلاج، استخدم الفريق نظام "بوابة" وراثي يسمى SynNotch، والذي يضمن أن خلايا CAR T التي تحتوي على PDbody تهاجم فقط الخلايا السرطانية التي تعبر عن بروتين مختلف يعرف باسم CD19، مما يقلل من خطر إتلاف الخلايا السليمة.

ببساطة، بفضل نظام بوابة SynNotch، تُنشَّط الخلايا التائية فقط في موقع الورم، كما قال تشو. وأضاف: "ليس فقط أن الرقم الهيدروجيني (pH) أكثر حمضية، بل إن سطح الخلية الورمية سيحدد ما إذا كانت الخلية التائية ستُنشَّط، مما يمنحنا مستويين من التحكم".

وأشار تشو إلى أن الفريق استخدم نموذج فأر، وأظهرت النتائج أن نظام بوابة SynNotch يوجه خلايا CAR T مع PDbody للتنشيط فقط في موقع الورم، مما يؤدي إلى قتل خلايا الورم مع الحفاظ على سلامتها لأجزاء أخرى من الحيوان.

عملية مستوحاة من التطور لإنشاء PDbody

استخدم الفريق أساليب حسابية واستلهموا من عملية التطور لإنشاء أجسامهم البروتينية الموجهة المتخصصة. التطور الموجه هو عملية تُستخدم في الهندسة الطبية الحيوية لمحاكاة عملية الانتقاء الطبيعي في بيئة مختبرية.

قام الباحثون بإنشاء منصة تطور موجهة بمكتبة عملاقة من التكرارات للبروتين الذي صمموه لاكتشاف الإصدار الذي قد يكون الأكثر فعالية.

وقال وانج "كنا بحاجة إلى ابتكار شيء يمكنه التعرف على PD-L1 على سطح الورم".

باستخدام التطور الموجه، اخترنا عددًا كبيرًا من الطفرات أحادية الجسم المختلفة لاختيار أي منها يرتبط بـ PD-L1. تتميز النسخة المختارة بهذه الخصائص التي لا تقتصر على التعرف على PD-L1 الورمي فحسب، بل تحجب أيضًا آلية الكبح لديه، ثم توجه خلايا CAR T إلى سطح الورم لمهاجمة خلايا الورم وقتلها.

تخيل لو أردتَ العثور على سمكة محددة في المحيط، فسيكون ذلك صعبًا للغاية، كما قال ليو. "لكن الآن، مع منصة التطور الموجه التي طورناها، أصبح لدينا طريقة لاستخلاص هذه البروتينات المحددة ذات الوظيفة الصحيحة."

يستكشف فريق البحث حاليًا كيفية تحسين البروتينات لإنتاج خلايا CAR T أكثر دقة وفعالية قبل الانتقال إلى التطبيقات السريرية. ويشمل ذلك أيضًا دمج البروتينات مع تطبيقات الموجات فوق الصوتية المتطورة في مختبر وانغ للتحكم عن بُعد في خلايا CAR T بحيث يتم تنشيطها فقط في مواقع الأورام.

قال وانغ: "نمتلك الآن كل هذه الأدوات الجينية للتحكم بهذه الخلايا المناعية وبرمجتها والتحكم بها لتتمتع بقدرة ووظيفة كبيرتين. ونأمل في ابتكار طرق جديدة لتوجيه وظائفها في علاجات الأورام الصلبة التي تتسم بتحديات خاصة".