يعيد الدواء برمجة الخلايا البلعمية الكبيرة ويمنع نمو أورام البروستاتا والمثانة

ساعد علاج جديد يعيد برمجة الخلايا المناعية لتعزيز النشاط المضاد للأورام في تقليص أورام البروستاتا والمثانة التي يصعب علاجها في الفئران، وفقًا لاكتشاف أجراه علماء في مركز جونز هوبكنز كيميل للسرطان ومعهد بلومبرج كيميل للعلاج المناعي للسرطان، بالإضافة إلى مجموعة أبحاث اكتشاف الأدوية في جونز هوبكنز.

أحدثت العلاجات المناعية، التي تساعد الجهاز المناعي على التعرف على الأورام ومكافحتها، ثورةً في علاج العديد من أنواع السرطان. إلا أن هذه العلاجات، التي تعزز إنتاج وتنشيط الخلايا التائية القاتلة للأورام، لم تكن فعالة ضد الأشكال العدوانية من سرطان البروستاتا والمثانة.

لطالما سعى مجال علم الأورام جاهدًا لفهم سبب عدم فعالية العلاجات المناعية ضد هذه السرطانات وكيفية تحسين أدائها. اشتبه الباحث الرئيسي في الدراسة، الدكتور جيلاني ظريف، أستاذ علم الأورام بجامعة جونز هوبكنز، وزملاؤه، في أن الخلايا المناعية المعروفة باسم البلاعم هي المسؤولة عن ذلك. في بعض الحالات، تساعد البلاعم الأورام على النمو وتثبط نشاط الخلايا التائية، مما يُضعف الاستجابة المناعية للسرطان.

ويقول ظريف: "يتركز عملنا على إعادة برمجة الخلايا البلعمية المرتبطة بالأورام المثبطة للمناعة إلى خلايا مناعية تحفز استجابة مضادة للأورام لتحسين الاستجابات العلاجية للعلاجات المناعية وعلاجات السرطان القياسية الأخرى".

تعتمد الخلايا البلعمية المثبطة للمناعة على الحمض الأميني الجلوتامين. وقد أظهر ظريف وزملاؤه سابقًا أن الخلايا البلعمية الأولية، والتي تُسمى الخلايا الوحيدة، تتطور إلى خلايا بلعمية منشطة للمناعة عند زراعتها في المختبر بدون الجلوتامين. في المقابل، عند زراعة الخلايا الوحيدة مع الجلوتامين، تصبح خلايا بلعمية مثبطة للمناعة.

افترض ظريف وفريقه أن الأدوية التي تمنع وصول الجلوتامين إلى الخلايا المناعية ستُغير توازن الخلايا البلعمية نحو النوع المُحفز للمناعة، وتُساعد على تقليص الأورام. وقد أظهرت الأبحاث أن دواءً يُسمى 6-ديازو-5-أوكسو-ل-نورليوسين (DON)، الذي يحرم الأورام من الجلوتامين، يُقلص الأورام التي تعتمد على الجلوتامين في نموها. ومع ذلك، توقف تطوير هذا الدواء كعلاج للسرطان منذ عقود بسبب سميته المعوية وآثاره الجانبية الضارة.

بدلاً من ذلك، استخدم ظريف دواءً تجريبيًا مانعًا للجلوتامين، طوّره الباحثان المشاركان في الدراسة، باربرا سلوشر، الحاصلة على درجة الدكتوراه، ومديرة مجموعة أبحاث اكتشاف الأدوية بجامعة جونز هوبكنز، وجوناثان باول، الحاصل على درجة الدكتوراه، والمدير المساعد السابق لمعهد بلومبرج-كيميل للعلاج المناعي للسرطان. الدواء، JHU083، هو نوع من الجزيئات يُسمى دواءً أوليًا، تُحوّله خلايا الجسم إلى دواء فعال.

على وجه التحديد، لا يمكن لـ JHU083 أن يتحول إلى شكله النشط، الذي يمنع الجلوتامين، إلا داخل الورم، مما يمنع الآثار الجانبية الضارة في أماكن أخرى من الجسم. تُظهر الدراسات أن الدواء يُقلص الأورام، ويُقلل من انتشار السرطان، ويُزيد من معدلات البقاء على قيد الحياة لدى الحيوانات المُصابة بسرطانات الجلد والقولون والدم والدماغ، بالإضافة إلى بعض أشكال سرطان الثدي التي يصعب علاجها.

عدّلت باربرا سلوشر وفريقها التركيب الكيميائي للدواء بحيث يدور بشكل غير نشط في الجسم، ولا يُفعّل إلا عند وصوله إلى الخلايا السرطانية، كما يوضح ظريف. "ولأنّ الشكل النشط يُطلق فقط في الخلايا السرطانية، يُمكن إعطاء جرعات أقل، مما يُقلّل من خطر الآثار الجانبية بشكل أكبر."

أظهر ظريف وزملاؤه أن JHU083 حجب استخدام الجلوتامين في أورام البروستاتا والمثانة لدى الفئران، مما قلل من نمو الورم وتسبب في موت خلاياه. كما أعاد برمجة الخلايا البلعمية المثبطة للمناعة إلى خلايا بلعمية محفزة للمناعة. وبدأت الخلايا البلعمية نفسها بتدمير خلايا الورم، وساعدت أيضًا في تجنيد الخلايا التائية والخلايا القاتلة الطبيعية للأورام.

لم تُؤدِّ إضافة علاج مناعي يُسمى مثبط نقطة التفتيش، والذي يُعزِّز تنشيط الخلايا التائية في الأورام، إلى زيادة تأثيرات JHU083. وأوضح ظريف أن هذا يُرجَّح أن الأورام المُعالَجة بـ JHU083 تتمتَّع بالفعل بنشاط مناعي قوي مُضاد للأورام.

يقول: "قد يكون JHU083 علاجًا واعدًا للسرطان للأورام ذات الخلايا البلعمية المثبطة للمناعة وقلة الخلايا التائية. وقد يكون أيضًا علاجًا واعدًا للأورام التي لا تستجيب لمثبطات نقاط التفتيش".

يخطط ظريف للتعاون مع زملائه في جامعة جونز هوبكنز لبدء تجربة سريرية على JHU083 لدى مرضى يعانون من أشكال سرطان البروستاتا أو المثانة التي يصعب علاجها، لاختبار قدرته على تقليص الأورام ومنع انتشارها. كما يهدفون إلى مواصلة دراسة ما إذا كان دمج JHU083 مع علاجات أخرى يُحسّن فعاليته ضد الأورام.

ونشرت الدراسة في مجلة Cancer Immunology Research.