تم العثور على هدف لتحييد البروتينات السامة في مرض باركنسون

حدد باحثون من UAB (جامعة برشلونة المستقلة) موقعًا في التجمعات المبكرة لبروتين ألفا سينوكلين الذي يمكن استهدافه لمنعه من أن يصبح ألياف أميلويد سامة تتراكم في أدمغة الأشخاص الذين يعانون من مرض باركنسون

النمط>.

تم نشر هذا الاكتشاف مؤخرًا في مجلة الجمعية الكيميائية الأمريكية في دراسة تعمق فهم الخصائص الهيكلية لهذه الركام الأولي، أو الأوليجومرات، و يفتح الباب أمام تطوير استراتيجيات علاجية جديدة لتعطيلها.

أجرى الدراسة العلماء سلفادور فينتورا، وخايمي سانتوس، وجوردي بوجولس، وإيرانتزو بالهاريس من معهد التكنولوجيا الحيوية والطب الحيوي (IBB) وقسم الكيمياء الحيوية والبيولوجيا الجزيئية.

يعد تراكم ألفا سينوكلين سمة مميزة لمرض باركنسون وغيره من اعتلالات السينوكلين. هذه عملية ديناميكية يتجمع فيها البروتين ذاتيًا ليشكل قليلات القسيم التي تتطور في النهاية إلى ألياف أميلويد سامة تتراكم في دماغ المريض.

تلعب أوليغومرات ألفا سينوكلين دورًا رئيسيًا في تطور المرض وتطوره، وبالتالي فهي أهداف علاجية وتشخيصية واعدة، خاصة في المراحل المبكرة من المرض. ومع ذلك، فإن طبيعتها العابرة والديناميكية للغاية تحد من دراسة بنيتها وتجعل من الصعب تطوير علاجات تهدف إلى إيقافها.

في دراسة سابقة، وجد العلماء أن جزيءًا صغيرًا، الببتيد البكتيري PSMα3، يمنع تراكم ألفا سينوكلين عن طريق الارتباط بالأوليجومرات، ومنع انتقال الألياف، وتثبيط السمية العصبية. في هذه الدراسة، حددوا أين وكيف ومتى يحدث هذا الارتباط في القلة، وحددوا منطقة رئيسية لعملية التحويل الهيكلي المرتبطة بالتسبب في مرض باركنسون.

"لقد حددنا بنية التسلسل المطلوبة لتحويل الأوليجومرات إلى ألياف ليفية، وبالتالي فتح مجال جديد لتطوير الجزيئات التي تستهدف الأوليجومرات. وباستخدام هذه المنطقة، يمكننا تطوير جزيئات جديدة تحاكي خصائص PSMα3 بكثير" "قدر أكبر من التقارب والفعالية" يشرح فينتورا، مدير مجموعة أبحاث أمراض طي البروتين والتكوين في IBB ومنسق الدراسة.

من خلال الجمع بين التحليلات الهيكلية والفيزيائية الحيوية والكيميائية الحيوية، وجد الباحثون أن PSMα3 يعمل عن طريق الارتباط بأحد طرفي ألفا سينوكلين (N-terminus)، الذي ينظم عملية تحويل القلة إلى ألياف ليفية. عند الارتباط، يغطي الببتيد منطقتين صغيرتين متجاورتين من البروتين، P1 وP2، والتي ثبت أنها حاسمة في هذا التحول المرضي.

"تعتبر هذه المنطقة هدفًا علاجيًا مثاليًا لأنه يتم التعرف عليها بواسطة الببتيدات الموجودة في القلة فقط؛ وهذا يسمح لنا باستهداف المجاميع دون التأثير على الشكل المونوميري الوظيفي للألفا سينوكلين، وهو أمر ضروري لوظيفة الدماغ الطبيعية"، كما يقول فينتورا.

ص>

ولهذه الدراسة أيضًا آثار على تعزيز فهمنا للآليات الجزيئية للشكل الوراثي لمرض باركنسون. غالبًا ما يرتبط هذا الشكل، الذي يصيب عادةً الأشخاص في سن أصغر، بالطفرات الموجودة في منطقة P2 من ألفا سينوكلين، مثل طفرة G51D، التي تسبب أحد أكثر أشكال المرض عدوانية.

أظهر الباحثون أن طفرة G51D في المنطقة الحرجة المحددة تسبب تقلبات تكوينية تؤدي إلى إبطاء تحول القلة إلى ألياف ليفية. يؤدي هذا التباطؤ إلى تراكم الأوليجومرات السامة طويلة العمر، والتي تتم معالجتها بشكل غير فعال بواسطة المصاحبات الجزيئية التي تحاول تفكيكها.

"يمكن أن يؤدي اكتشافنا إلى تطوير ببتيدات محددة يمكنها استهداف هذه الأشكال المتحورة من ألفا سينوكلين، وبالتالي نهج شخصي لعلاج أولئك الذين يعانون من شكل وراثي من مرض باركنسون. ونحن نعمل بالفعل على تطويره". هذه الجزيئات " يقول فنتورا.