تحسين الميتوكوندريا يعكس تراكم البروتين في الشيخوخة ومرض الزهايمر

من المعروف منذ زمن طويل أن السمة المميزة لمرض الزهايمر ومعظم أمراض التنكس العصبي الأخرى هي تكوين تجمعات بروتينية غير قابلة للذوبان في الدماغ. وحتى مع التقدم الطبيعي في السن دون الإصابة بالأمراض، تتراكم البروتينات غير القابلة للذوبان.

حتى الآن، لم تأخذ طرق علاج مرض الزهايمر في الاعتبار مساهمة عدم ذوبان البروتين كظاهرة عامة، ولكنها ركزت على واحد أو اثنين من البروتينات غير القابلة للذوبان. ومؤخرًا، أكمل الباحثون في معهد باك دراسة منهجية على الديدان ترسم صورة معقدة للعلاقات بين البروتينات غير القابلة للذوبان في الأمراض التنكسية العصبية والشيخوخة. بالإضافة إلى ذلك، أظهر العمل تدخلاً يمكن أن يعكس التأثيرات السامة للركام من خلال تحسين صحة الميتوكوندريا.

وقال إدوارد أندرتون، دكتوراه، وهو زميل ما بعد الدكتوراه في مختبر جوردون ليثجو وأحد المؤلفين الأوائل للدراسة التي نشرت في مجلة "تشير النتائج التي توصلنا إليها إلى أن استهداف البروتينات غير القابلة للذوبان قد يوفر استراتيجية للوقاية من الأمراض المختلفة المرتبطة بالعمر وعلاجها". مجلة GeroScience.

"تظهر دراستنا كيف أن الحفاظ على الميتوكوندريا الصحية يمكن أن يقاوم تراكم البروتين المرتبط بالشيخوخة ومرض الزهايمر،" قال مانيش شامولي، دكتوراه، زميل ما بعد الدكتوراه في مختبر جوردون ليثجو وجولي أندرسن، وأحد الباحثين المؤلفون الأوائل للدراسة. "من خلال تحسين صحة الميتوكوندريا، يمكننا إبطاء أو عكس هذه الآثار الضارة، وتقديم علاجات جديدة لكل من الشيخوخة والأمراض المرتبطة بالعمر."

تؤكد النتائج فرضية الشيخوخة

إن الارتباط القوي بين البروتينات غير القابلة للذوبان التي تساهم في الشيخوخة الطبيعية والمرض يدعم أيضًا صورة أوسع لكيفية حدوث الشيخوخة والأمراض المرتبطة بها.

"نود أن نقول إن هذا العمل يدعم فرضية الشيخوخة القائلة بأن هناك مسارًا مشتركًا لكل من مرض الزهايمر والشيخوخة نفسها. الشيخوخة تسبب المرض، ولكن العوامل التي تؤدي إلى المرض تحدث في وقت مبكر جدًا من الحياة،" - قال جوردون ليثجو، دكتوراه، أستاذ بكا، نائب الرئيس للشؤون الأكاديمية وكبير مؤلفي الدراسة.

وقال ليثجو إن حقيقة اكتشاف الفريق لبروتين أساسي غير قابل للذوبان غني بالعديد من البروتينات التي لم يتم النظر فيها من قبل تخلق أهدافًا جديدة للبحث. وقال: "إنه يثير في بعض النواحي سؤالاً حول ما إذا كان ينبغي لنا أن ننظر إلى الشكل الذي يبدو عليه مرض الزهايمر لدى الشباب".

ما وراء الأميلويد والتاو

ركزت معظم الأبحاث حول مرض الزهايمر حتى الآن على تراكم بروتينين: أميلويد بيتا وتاو. ومع ذلك، هناك في الواقع آلاف البروتينات الأخرى في هذه التجمعات غير القابلة للذوبان، كما قال أندرتون، ودورها في مرض الزهايمر غير معروف. بالإضافة إلى ذلك، لاحظ مختبرهم وآخرون أنه خلال عملية الشيخوخة الطبيعية دون مرض، يحدث أيضًا تراكم البروتينات غير القابلة للذوبان. تعمل هذه البروتينات غير القابلة للذوبان من الحيوانات القديمة، عند مزجها مع أميلويد بيتا في المختبر، على تسريع تراكم الأميلويد.

سأل الفريق أنفسهم عن العلاقة بين تراكم تجمعات مرض الزهايمر والشيخوخة دون الإصابة بالمرض. ومن خلال التركيز على الأميلويد بيتا، استخدموا سلالة من الدودة المجهرية Caenorhabditis elegans، التي استخدمت منذ فترة طويلة في أبحاث الشيخوخة، والتي تم تعديلها وراثيًا لإنتاج بروتين الأميلويد البشري.

وقال أندرتون إن الفريق يشتبه في أن أميلويد بيتا قد يسبب درجة معينة من عدم القابلية للذوبان في بروتينات أخرى. وقال أندرتون: "لقد وجدنا أن أميلويد بيتا يسبب عدم قابلية كبيرة للذوبان، حتى في الحيوانات الصغيرة جدًا". ووجدوا أن هناك مجموعة فرعية من البروتينات التي تبدو معرضة بشدة لعدم القابلية للذوبان، إما بسبب إضافة بيتا الأميلويد أو أثناء عملية الشيخوخة الطبيعية. أطلقوا على هذه المجموعة الفرعية الضعيفة اسم "البروتين الأساسي غير القابل للذوبان".

أثبت الفريق أيضًا أن جوهر البروتين غير القابل للذوبان مملوء بالبروتينات التي تم ربطها بالفعل بأمراض تنكس عصبي مختلفة بخلاف مرض الزهايمر، بما في ذلك مرض باركنسون وهنتنغتون وأمراض البريون.

وقال أندرتون: "تشير دراستنا إلى أن الأميلويد قد يكون بمثابة محرك لهذا التجميع الطبيعي المرتبط بالعمر". "لدينا الآن دليل واضح، أعتقد للمرة الأولى، على أن كلاً من الأميلويد والشيخوخة يؤثران على نفس البروتينات بطرق مماثلة. من المحتمل جدًا أن تكون هناك حلقة مفرغة حيث تسبب الشيخوخة عدم الذوبان، ويسبب أميلويد بيتا أيضًا عدم الذوبان، وهما يعززان كل منهما. أخرى."

يعد بروتين الأميلويد شديد السمية بالنسبة للديدان، وأراد الفريق إيجاد طريقة لعكس هذه السمية. وقال أندرتون: "نظرًا لأن المئات من بروتينات الميتوكوندريا تصبح غير قابلة للذوبان أثناء الشيخوخة وبعد التعبير عن أميلويد بيتا، فقد اعتقدنا أنه إذا تمكنا من تحسين جودة بروتينات الميتوكوندريا باستخدام مركب، فربما يمكننا عكس بعض الآثار السلبية لأميلويد بيتا".. هذا هو بالضبط ما وجدوه باستخدام اليوروليثين A، وهو مستقلب طبيعي يتم إنتاجه في الأمعاء عندما نأكل التوت والجوز والرمان والمعروف بتحسين وظيفة الميتوكوندريا: فهو يؤخر بشكل كبير التأثيرات السامة للأميلويد بيتا.

وقال أندرتون: "ما كان واضحًا من بياناتنا هو أهمية الميتوكوندريا". يقول الباحثون إن أحد الاستنتاجات هو أن صحة الميتوكوندريا أمر بالغ الأهمية للصحة العامة. وقال: "الميتوكوندريا لها علاقة قوية بالشيخوخة. ولديها علاقة قوية بأميلويد بيتا". "أعتقد أن دراستنا هي واحدة من الدراسات القليلة التي تظهر أن عدم قابلية ذوبان هذه البروتينات وتجميعها قد يكون رابطًا بين العمليتين."وقال ليثجو: "نظرًا لأن الميتوكوندريا مهمة جدًا لكل هذا، فإن إحدى الطرق لكسر دورة التدهور هي استبدال الميتوكوندريا التالفة بميتوكوندريا جديدة". "كيف تفعل ذلك؟ أنت بحاجة إلى ممارسة الرياضة وتناول نظام غذائي صحي."