تحدد الدراسة المسارات البيولوجية المرتبطة التي تسبب التهاب الجلد في الصدفية

لقد حدد بحث جديد مسارًا بيولوجيًا - مجموعة من التفاعلات المرتبطة في الجسم - يؤدي إلى الالتهاب الذي يظهر في مرض الجلد الصدفية. ويقول مؤلفو الدراسة إن هذه النتائج يمكن أن تؤدي إلى تحسين علاجات جميع أمراض الجلد الالتهابية، بما في ذلك التأتبي والتهاب الجلد التحسسي. ، بالإضافة إلى نوع من الدمل يسمى التهاب الغدد العرقية.

الالتهاب هو استجابة الجسم الطبيعية للتهيج والعدوى، ولكن عند تركه دون السيطرة عليه، يمكن أن يؤدي إلى ظهور آفات محمرة ومتقشرة ومثيرة للحكة، وهي سمة من سمات هذه الحالات الجلدية.

اكتشف باحثون بارزون من جامعة نيويورك لانغون هيلث أن مسار إنترلوكين 17 (IL-17)، الذي يتم حظر نشاطه بواسطة الأدوية المضادة للالتهابات الموجودة، ينشط بروتينًا يسمى العامل المحفز لنقص الأكسجة 1-ألفا (HIF-1-). ألفا) في الصدفية. ويقول الباحثون إن الإنترلوكين 17 معروف منذ فترة طويلة بأنه نشط في الالتهاب، ولكن دور HIF-1alpha لم يكن واضحًا حتى الآن.

وجد الفريق أيضًا أن HIF-1 alpha يسمح لخلايا الجلد الملتهبة بتكسير السكر بشكل أكثر نشاطًا للحصول على الطاقة، مما يدعم عملية التمثيل الغذائي ويؤدي إلى إنتاج منتج ثانوي يسمى اللاكتات. عندما تستهلك الخلايا التائية الالتهابية اللاكتات، فإنها تؤدي إلى إنتاج إنترلوكين 17، مما يزيد الالتهاب.

أظهرت النتائج أنه في عينات أنسجة الجلد المأخوذة من الأشخاص المصابين بالصدفية، كانت قياسات نشاط الجينات حول IL-17 وHIF-1-alpha متشابهة، مما يشير إلى أن هذه العوامل مرتبطة ببعضها البعض. وأظهرت التجارب التي أجريت على الفئران التي تم فيها تحفيز الصدفية أن العلاج اللاحق باستخدام عقار تجريبي يمنع عمل HIF-1-alpha، يسمى BAY-87-2243، قد أدى إلى حل الآفات الجلدية الالتهابية.

بالإضافة إلى ذلك، أظهرت عينات الجلد المأخوذة من 10 مرضى تم علاجهم بنجاح باستخدام عقار etanercept المضاد للالتهابات انخفاضًا في نشاط كل من IL-17 وHIF-1alpha، مما يشير إلى أن حجب IL-17 يحجب أيضًا HIF-1alpha. ألفا.

وقال مؤلف الدراسة الرئيسي شروتي نايك، دكتوراه: "تشير نتائجنا إلى أن تنشيط HIF-1alpha هو المحرك الرئيسي للخلل الأيضي الذي يظهر في الصدفية وأن عمله يحفزه IL-17، وهو جزيء رئيسي آخر للإشارة إلى الالتهاب". ، أستاذ مشارك، كلية الطب بجامعة نيويورك جروسمان، أقسام علم الأمراض والطب، ورونالد أو. بيرلمان قسم الأمراض الجلدية.

أجريت تجارب إضافية على عينات جلدية من خمسة مرضى يعانون من الصدفية وتم علاج بشرتهم الصحية والملتهبة بشكل منفصل إما باستخدام BAY-87-2243 أو مجموعة موجودة من الأدوية الموضعية (كالسيبوترين وبيتاميثازون ديبروبيونات).

قام الباحثون بعد ذلك بمقارنة الاختلافات في نشاط الجينات الالتهابية كمقياس للتأثير، ووجدوا أن مثبط HIF-1-alpha كان له تأثير أكبر من الأدوية الموضعية الموجودة. على وجه التحديد، كانت عينات الجلد التي استجابت للعلاج HIF-1alpha تحتوي على 2698 جينًا معبرًا عنها تفاضليًا، بينما كانت العينات المعالجة بالعلاج القياسي تحتوي على 147 جينًا معبرًا عنها تفاضليًا.

أظهر التحليل الجيني لعينات الجلد المأخوذة من 24 مريضًا آخر بالصدفية عولجوا بعقار سيكيوكينيوماب المحصر لـ IL-17A انخفاضًا فقط، وليس زيادة، في نشاط الجينات المرتبطة بـ HIF-1 ألفا مقارنة بنشاط HIF-1 جينات ألفا في تسعة مرضى أصحاء لا يعانون من الصدفية. ويعتقد الباحثون أن هذا يشير إلى أن منع عمل HIF-1-alpha يعتمد على منع IL-17.

أظهرت تجارب إضافية على الفئران أن منع امتصاص السكر (الجلوكوز) في الجلد أدى إلى إبطاء نمو مرض الصدفية عن طريق الحد من استقلاب الجلوكوز، أو تحلل السكر. انخفض عدد الخلايا التائية الالتهابية ومستويات IL-17. وقد وجد أيضًا أن مستويات اللاكتات، وهو منتج ثانوي رئيسي لتحلل السكر، في مزارع خلايا الجلد الصدفية انخفضت بعد التعرض للعقار المثبط لتحلل السكر 2-DG.

استهداف إنتاج اللاكتات بشكل مباشر في الفئران المصابة بالصدفية باستخدام كريم جلدي يحتوي على هيدروجين اللاكتات، الذي يحلل اللاكتات، كما أدى إلى إبطاء تطور المرض في الجلد، مع انخفاض في عدد خلايا غاما دلتا التائية الالتهابية وانخفاض في نشاط IL-17. لقد ثبت أن خلايا جاما دلتا التائية تمتص اللاكتات وتستخدمه لإنتاج إنترلوكين 17.

وأضاف نايك، وهو أيضًا المدير المساعد لمركز جوديث وستيوارت كولتون للمناعة الذاتية بجامعة نيويورك لانغون: "تشير النتائج التي توصلنا إليها إلى أن منع عمل HIF-1alpha أو دعمه الأيضي لتحلل السكر قد يكون علاجًا فعالًا للحد من الالتهاب".. ع>

"إن الدليل على انخفاض تنظيم HIF-1alpha، أو قمعه، قد يكون أيضًا بمثابة علامة حيوية، أو علامة جزيئية، على أن العلاجات الأخرى المضادة للالتهابات تعمل،" قال الدكتور خوسيه دبليو شير، المؤلف المشارك للدراسة و أستاذ مساعد في كلية الطب. غروسمان في جامعة نيويورك.

يقول شير، وهو أيضًا مدير مركز التهاب المفاصل الصدفي ومركز جوديث وستيوارت كولتون للمناعة الذاتية في جامعة نيويورك لانجون، إن الفريق يخطط لتطوير عقاقير تجريبية يمكنها منع تأثيرات HIF-1 ألفا واللاكتات في الجلد "لإنهاء" "إن الحلقة المفرغة للالتهاب الناجم عن IL-17 في الأمراض الجلدية توسع بشكل كبير إمكانيات الخيارات العلاجية."

تؤكد نايكي أنه في حين أن العديد من العلاجات المتاحة للصدفية، بما في ذلك المنشطات والأدوية المثبطة للمناعة، تقلل الالتهاب والأعراض، إلا أنها لا تعالج المرض. وقالت إن هناك حاجة إلى مزيد من التجارب لتوضيح أي دواء تجريبي يعمل بشكل أفضل في تثبيط HIF-1alpha قبل بدء التجارب السريرية. تقدم نايك والمؤلفان الرئيسيان في الدراسة إبسيتا سوبودي وبيوتر كونيكزني بطلب للحصول على براءة اختراع (رقم الطلب الأمريكي 63/540,794) لعلاج الأمراض الجلدية الالتهابية استنادًا إلى عملهما على تثبيط HIF-1alpha.

يقدر أن أكثر من 8 ملايين أمريكي و125 مليون شخص في جميع أنحاء العالم يعانون من مرض الصدفية. تؤثر هذه الحالة على الرجال والنساء على حد سواء.

تم نشر النتائج في مجلة المناعة.