منشورات جديدة
علاج السمنة من خلال تثبيط مستقبلات NMDA التي تستهدف GLP-1
آخر مراجعة: 02.07.2025
تتم مراجعة جميع محتويات iLive طبياً أو التحقق من حقيقة الأمر لضمان أكبر قدر ممكن من الدقة الواقعية.
لدينا إرشادات صارمة من مصادرنا ونربط فقط بمواقع الوسائط ذات السمعة الطيبة ، ومؤسسات البحوث الأكاديمية ، وطبياً ، كلما أمكن ذلك استعراض الأقران الدراسات. لاحظ أن الأرقام الموجودة بين قوسين ([1] و [2] وما إلى ذلك) هي روابط قابلة للنقر على هذه الدراسات.
إذا كنت تشعر أن أيًا من المحتوى لدينا غير دقيق أو قديم. خلاف ذلك مشكوك فيه ، يرجى تحديده واضغط على Ctrl + Enter.
في دراسة حديثة نشرت في مجلة Nature ، قام الباحثون بتطوير دواء ثنائي النمط جديد، MK-801، يعالج بنجاح السمنة، وفرط سكر الدم، وخلل شحميات الدم في نماذج الفئران المصابة بأمراض التمثيل الغذائي من خلال الجمع بين تثبيط مستقبلات N-methyl-D-aspartate (NMDA) مع تثبيط مستقبلات الببتيد الشبيه بالجلوكاجون-1 (GLP-1).
مستقبل NMDA هو قناة أيونية دماغية مهمة تؤثر على توازن وزن الجسم. ترتبط السمنة بالانتقال العصبي الغلوتاماتي ومرونة المشابك العصبية التي تتوسطها مستقبلات NMDA.
في الفئران، يؤدي تثبيط وظيفة مستقبلات NMDA في جذع الدماغ إلى زيادة تناول الطعام على المدى القصير، ولكن تثبيط هذه المستقبلات في منطقة تحت المهاد يقلل من تناول الطعام ووزن الجسم.
تُسبب مثبطات مستقبلات NMDA، مثل MK-801 وميمانتين، فقدان الوزن لدى الجرذان وانخفاضًا في تناول الطعام اللذيذ لدى القوارض والرئيسيات غير البشرية. كما تُثبط هذه المُضادات الشراهة في تناول الطعام لدى البشر.
في هذه المراجعة، قام الباحثون بتطوير مركب جديد MK-801، والذي يجمع بين مضاد جزيئي صغير مع ناهض ببتيد لعلاج السمنة.
يُقدّم MK-801 مُعدّلًا أيونوتروبيًا جزيئيًا صغيرًا للمستقبلات يستهدف المستقبل المقترن بالبروتين ج. ولتجنب المشاكل المرتبطة بالحصار غير النوعي لمستقبلات NMDA، ابتكر الفريق تركيبة دوائية قائمة على الببتيد، تتألف من مثبط مستقبلات NMDA MK-801 ونظير GLP-1.
لقد استخدموا رابطة ثاني كبريتيد قابلة للاختزال لتصميم آليات حساسة للأكسدة والاختزال لضمان إطلاق MK-801 داخل الخلايا، مما يسمح بنشاط GLP-1 الخلوي الإجمالي ومضاد NMDA.
طوّر الباحثون MK-801 عن طريق شقّ الببتيدات وتنقيتها بعد إنتاج رابط ثنائي الكبريتيد، وقيّموا قدرة المركب على نقل الامتداد. ووظّفوا رابط ثنائي الكبريتيد بعد تفاعله مع دواء يحتوي على أمين.
وقد تم تقييمها في المختبر باستخدام تقنية الكروماتوغرافيا السائلة فائقة الأداء في الطور العكسي (UPLC) واختبارات نقل طاقة الرنين الحيوي (BRET).
كما تم ابتكار مُقترنات تحتوي على مُختلف مُشابهات الببتيد، بما في ذلك ببتيد YY (PYY)، وببتيد الجلوكوز-الأنسولينوتروبيك (GIP)، ومضاد مُساعد لـ GIP/GLP-1. قد تُعزز هذه المُقترنات فعالية إنقاص الوزن.
قام الباحثون بفحص الخصائص الأيضية الجلوكوزية لـ MK-801 في نموذج فأر مصاب بالسكري (db/db) وذكور فئران سبراغ داولي (SD) ثنائية الجنس. ودرسوا الآثار الجانبية لـ MK-801-GLP-1، وخاصةً آثاره على ارتفاع الحرارة وفرط الحركة.
أجرى الباحثون دراسات النمط الظاهري الأيضي وقياس السعرات الحرارية غير المباشرة باستخدام فئران DIO C57BL/6J. بعد تحديد الجرعة، قيّموا التأثيرات الأيضية في الجسم الحي بمقارنة MK-801-GLP-1 مع علاج MK-801 ومركباته.
وأكد الفريق فعالية MK-801-GLP-1 في إدارة توازن الطاقة من خلال تطبيع وزن الجسم وكتلة الدهون مقارنة بالضوابط المطابقة للعمر.
أجرى الباحثون دراسات نسخية مقارنة لتحديد آثار المركب على جذع الدماغ ونظام المكافأة في الجهاز الحوفي الأوسط. وقد يُعقّد الاختلاف الكبير في فقدان الوزن بين العلاجين تفسير التغيرات في التنظيم النسخي.
أدت الحقن اليومية تحت الجلد من MK-801 إلى انخفاض في تناول الطعام ووزن الجسم مرتبط بالجرعة. من ناحية أخرى، أدى العلاج المزمن إلى زيادة ارتفاع الحرارة وفرط الحركة، مما جعله غير مناسب لعلاج السمنة.
في نماذج القوارض المختلفة للأمراض الأيضية والسمنة، أدى العلاج باستخدام تركيبة MK-801-GLP-1 إلى تصحيح السمنة ومرض السكري وخلل شحميات الدم بشكل ملحوظ.
تشير الاختلافات الكبيرة في الاستجابات البروتينية والنسخية للخلايا تحت المهاد المرتبطة باللدونة المشبكية ونقل الغلوتامات إلى أن المركب يمكن أن يحفز تغييرات عصبية بنيوية في الخلايا العصبية المعبرة عن الببتيد الشبيه بالجلوكاجون-1.
قد ترجع فوائد MK-801 في إنقاص الوزن إلى مزيج من التأثيرات على توازن الطاقة واضطراب العادات الغذائية. قد يُقلل التأثير المزدوج لتثبيط NMDA على الطعام من فعالية إنقاص الوزن عند التعرض الجهازي لمثبطات NMDA.
تشير قوة فقدان الوزن الكبيرة لمركب MK-801-GLP-1، بالإضافة إلى التغييرات القوية في منطقة تحت المهاد في البروتينات والنسخ المرتبطة بمرونة مستقبلات NMDA العصبية، إلى أن التغييرات التي يسببها استهداف الببتيد الشبيه بالجلوكاجون-1 في التوزيع الحيوي للمركب قد تتجاوز بشكل فعال توصيل MK-801 إلى المستقبلات المبهمة وتستهدف الخلايا العصبية في النواة المنعزلة (NTS).
أدى MK-801-GLP-1 إلى تقليل وزن الجسم بشكل تآزري في الفئران، مما أدى إلى انخفاض الوزن بنسبة 23% مقارنة بالمركبة مقارنة بالعلاجات الأحادية الجرعة.
في فئران DIO، أدى حقن واحد من GLP-1 أو MK-801-GLP-1 إلى خفض مستويات الجلوكوز في الدم، ولكن العلاج المتساوي المول من MK-801 لم يكن له تأثير كبير على نسبة السكر في الدم.
بعد تسعة أيام، فقدت المجموعة التي عولجت بمزيج MK-801-GLP-1 ما نسبته 15% من وزنها، مقارنة بـ 3.5% في المجموعة التناظرية الأصلية لـGLP-1.
أظهرت الدراسة أن الاستراتيجية الجزيئية ثنائية النمط التي تجمع بين تثبيط مستقبلات NMDA وتثبيط مستقبلات الببتيد الشبيه بالجلوكاجون-1 يمكن أن تصحح بنجاح السمنة وفرط سكر الدم وخلل شحميات الدم في نماذج الفئران المصابة بأمراض التمثيل الغذائي.
تُظهر هذه الطريقة جدوى استخدام الاستهداف المُنظَّم بالببتيد لإحداث تعديل خلوي خاص بالمستقبلات الأيونوتروبية، والإمكانات العلاجية لتأثير مُضاد مستقبلات الببتيد-1 المُشابه للجلوكاجون أحادي الجزيء ومُضاد مستقبلات NMDA، وذلك لإدارة السمنة بشكل آمن وفعال. هناك حاجة إلى مزيد من الدراسات لدراسة آثار MK-801 على فقدان الوزن في البيئة السريرية.