علاج السمنة من خلال تثبيط مستقبلات NMDA التي تستهدف GLP-1
آخر مراجعة: 14.06.2024
تتم مراجعة جميع محتويات iLive طبياً أو التحقق من حقيقة الأمر لضمان أكبر قدر ممكن من الدقة الواقعية.
لدينا إرشادات صارمة من مصادرنا ونربط فقط بمواقع الوسائط ذات السمعة الطيبة ، ومؤسسات البحوث الأكاديمية ، وطبياً ، كلما أمكن ذلك استعراض الأقران الدراسات. لاحظ أن الأرقام الموجودة بين قوسين ([1] و [2] وما إلى ذلك) هي روابط قابلة للنقر على هذه الدراسات.
إذا كنت تشعر أن أيًا من المحتوى لدينا غير دقيق أو قديم. خلاف ذلك مشكوك فيه ، يرجى تحديده واضغط على Ctrl + Enter.
في دراسة حديثة نشرت في Nature، طور الباحثون عقارًا ثنائي النسق جديدًا، MK-801، يعالج بنجاح السمنة، وارتفاع السكر في الدم، وخلل شحوم الدم في نماذج الفئران الأيضية. الأمراض عن طريق الجمع بين عداء مستقبلات N-ميثيل-د-أسبارتات (NMDA) مع عداء مستقبلات الببتيد -1 الشبيه بالجلوكاجون (GLP-1).
يعد مستقبل NMDA قناة أيونية مهمة في الدماغ تؤثر على توازن وزن الجسم. ترتبط السمنة بالنقل العصبي الجلوتاماتي واللدونة التشابكية بوساطة مستقبلات NMDA.
في الفئران، يؤدي تثبيط وظيفة مستقبل NMDA في جذع الدماغ إلى زيادة تناول الطعام على المدى القصير، لكن عداء هذه المستقبلات في منطقة ما تحت المهاد يقلل من تناول الطعام ووزن الجسم. ص>
تؤدي مثبطات مستقبل NMDA مثل MK-801 والميمانتين إلى تقليل زيادة الوزن لدى الجرذان وتقليل تناول الأطعمة المستساغة في القوارض والرئيسيات غير البشرية. تعمل هذه المضادات أيضًا على منع الشراهة عند تناول الطعام لدى البشر.
في هذه المراجعة، طور الباحثون مركبًا جديدًا، MK-801، والذي يجمع بين مضاد جزيء صغير وناهض الببتيد لعلاج السمنة. ص>
يوفر MK-801 معدلًا لمستقبلات الأيونوتروبيك لجزيء صغير يستهدف المستقبل المقترن بالبروتين G. ولتجنب المشكلات المرتبطة بالحجب غير المحدد لمستقبلات NMDA، ابتكر الفريق مجموعة من الأدوية القائمة على الببتيد، بما في ذلك مثبط مستقبل NMDA MK-801 ونظيره GLP-1.
لقد استخدموا رابطة ثاني كبريتيد قابلة للاختزال لتصميم آليات حساسة للأكسدة والاختزال للتوسط في إطلاق MK-801 داخل الخلايا، مما يسمح بالنشاط الخلوي الإضافي لمنبهات GLP-1 ومضادات NMDA.
طوّر الباحثون MK-801 عن طريق شق وتنقية الببتيدات بعد إنتاج رابط ثاني كبريتيد وتقييم قدرة المركب على نقل التمدد. وقاموا بتفعيل رابط ثنائي الكبريتيد بعد التفاعل مع دواء يحتوي على الأمينات.
وتم تقييمها في المختبر باستخدام التحليل اللوني السائل فائق الأداء للمرحلة المعكوسة (UPLC) ومقايسات نقل طاقة الرنين الحيوي (BRET).
تم أيضًا إنشاء اتحادات تحتوي على نظائر الببتيد المختلفة، بما في ذلك الببتيد YY (PYY)، والببتيد الموجه للأنسولين الجلوكوز (GIP)، ومساعد GIP/GLP-1. قد تزيد هذه المترافقات من فعالية فقدان الوزن.
قام الباحثون بفحص خصائص استقلاب السكر في الدم لـ MK-801 في نموذج الفأر db/db المصاب بالسكري وفئران سبراغ داولي (SD) المزدوجة الذكور. لقد درسوا الجوانب السلبية لـ MK-801-GLP-1، وخاصة آثاره على ارتفاع الحرارة وفرط الحركة.
لقد أجروا دراسات النمط الظاهري الأيضي وقياس السعرات الحرارية غير المباشرة باستخدام الفئران DIO C57BL/6J. بعد تحديد الجرعة، قاموا بتقييم التأثيرات الأيضية في الجسم الحي، ومقارنة MK-801-GLP-1 مع علاج MK-801 ومركباته.
أكد الفريق فعالية MK-801-GLP-1 في إدارة توازن الطاقة من خلال تطبيع وزن الجسم وكتلة الدهون مقارنة بمجموعات المراقبة المتطابقة مع العمر.
لقد أجروا دراسات نسخية مقارنة لتحديد تأثيرات هذا الاقتران على جذع الدماغ ونظام المكافأة الوسطي الطرفي. قد يؤدي الاختلاف الكبير في فقدان الوزن بين العلاجين إلى تعقيد تفسير التغييرات في تنظيم النسخ.
أدى الحقن اليومي تحت الجلد لـ MK-801 إلى انخفاضات تعتمد على الجرعة في تناول الطعام ووزن الجسم. ومن ناحية أخرى، يزيد العلاج المزمن من ارتفاع الحرارة وفرط الحركة، مما يجعله غير مناسب لإدارة السمنة.
في نماذج القوارض المختلفة للأمراض الأيضية والسمنة، أدى العلاج باستخدام مجموعة MK-801-GLP-1 إلى تصحيح السمنة والسكري وخلل شحوم الدم بشكل كبير.
تشير الاختلافات الكبيرة في الاستجابات البروتينية والنسخية للخلايا تحت المهاد المرتبطة باللدونة التشابكية وانتقال الجلوتاماتيرجيك إلى أن المترافق قد يسبب تغيرات في البنية العصبية في الخلايا العصبية التي تعبر عن الببتيد -1 الشبيه بالجلوكاجون.
قد ترجع فوائد فقدان الوزن لـ MK-801 إلى مجموعة من التأثيرات على توازن الطاقة وعادات الأكل المضطربة. قد تؤدي التأثيرات ثنائية الاتجاه لتثبيط NMDA الغذائي إلى تقليل فعالية فقدان الوزن نتيجة التعرض الجهازي لمضادات NMDA.
تشير الفعالية الكبيرة لفقدان الوزن لمترافق MK-801-GLP-1، بالإضافة إلى التغيرات القوية تحت المهاد في البروتينات والنصوص المرتبطة بالمرونة العصبية لمستقبل NMDA، إلى أن التغييرات في التوزيع الحيوي للمركب ناجمة عن الببتيد الشبيه بالجلوكاجون -1 الاستهداف المنظم، يمكن أن يتجاوز بشكل فعال توصيل MK-801 إلى العناصر المبهمة ويستهدف الخلايا العصبية في نواة المسالك الانفرادية (NTS).
نجح MK-801-GLP-1 في خفض وزن الجسم بشكل تآزري في الفئران، مما أدى إلى انخفاض الوزن بنسبة 23% حجمًا/حجمًا مقارنةً بالعلاجات الأحادية ذات الجرعات.
في الفئران DIO، أدت حقنة واحدة من GLP-1 أو MK-801-GLP-1 إلى خفض مستويات السكر في الدم، ولكن العلاج متساوي الأقطاب باستخدام MK-801 لم يكن له تأثير كبير على نسبة السكر في الدم.
بعد تسعة أيام، فقدت المجموعة التي عولجت بتركيبة MK-801-GLP-1 15% من وزنها، مقارنة بـ 3.5% في المجموعة التناظرية الأصلية لـ GLP-1.
أظهرت الدراسة أن الإستراتيجية الجزيئية ثنائية النسق التي تجمع بين عداء مستقبلات NMDA وعداء مستقبلات الببتيد -1 الشبيهة بالجلوكاجون يمكن أن تصحح بنجاح السمنة وارتفاع السكر في الدم وخلل شحوم الدم في نماذج الفئران للأمراض الأيضية.
توضح هذه الطريقة جدوى استخدام الاستهداف الذي ينظمه الببتيد لإنشاء تعديل خاص بالخلية للمستقبلات الأيونية والإمكانات العلاجية لمستقبلات الببتيد -1 الشبيهة بالجلوكاجون أحادي الجزيئي وعداء مستقبلات NMDA من أجل الإدارة الآمنة والفعالة للسمنة. هناك حاجة إلى مزيد من الدراسات لفحص تأثيرات فقدان الوزن لـ MK-801 في بيئة سريرية.