يحدد الباحثون الطفرات التي تحمي من سرطان الخلايا البائية

تمكن الباحثون في المركز الطبي الجنوبي الغربي بجامعة تكساس من قمع سرطان الدم وسرطان الغدد الليمفاوية في نموذج فأر مهيئ وراثيًا لهذه السرطانات عن طريق استنفاد بروتين يسمى ميدولينين في الخلايا البائية كليًا أو جزئيًا.

النتائج التي توصلوا إليها، والتي نشرت في مجلة الطب التجريبي، يمكن أن تؤدي إلى تطوير علاجات جديدة لهذه الأمراض التي تتجنب الآثار الجانبية الخطيرة للعلاجات الحالية.

لقد استخدمنا طريقة وراثية بحتة للعثور على هدف للدواء، وتبين أن هذا الهدف مثير للإعجاب لأن سرطان الدم والليمفوما في الخلايا البائية يعتمدان عليه بشكل كبير، في حين أن معظم أنسجة المضيف لا تعتمد عليه،" كما قال قائد الدراسة الدكتور بروس بوتلر، مدير مركز الدفاع الجيني للمضيف وأستاذ علم المناعة والطب الباطني في المركز الطبي بجامعة تكساس ساوث ويسترن.

لقد استخدم الدكتور بوتلر، الذي حصل على جائزة نوبل في الفسيولوجيا أو الطب في عام 2011 لاكتشافه مجموعة مهمة من أجهزة استشعار مسببات الأمراض المعروفة باسم مستقبلات Toll-like الموجودة في الخلايا المناعية، الطفرات منذ فترة طويلة - إدخال الطفرات في جينات النماذج الحيوانية عن طريق تعريضها للمواد الكيميائية. مادة تسمى N-ethyl-N-nitrosourea (ENU) كأداة رئيسية لدراسة وظيفة الجينات.

طور مختبر Beutler مؤخرًا طريقة تُعرف باسم رسم الخرائط الانقسامية الآلية (AMM)، والتي تتتبع السمات غير العادية في الفئران المتحولة إلى الطفرات المسببة، وبالتالي تحديد الجينات الأساسية للحفاظ على وظائف الجسم الطبيعية.

غالبًا ما يتسبب الطفرات في تطور الأمراض الوراثية في الحيوانات، مما يوفر نظرة ثاقبة لوظيفة الجينات المصابة من خلال دراسة التشوهات في الحيوانات. ومع ذلك، كما أوضح الدكتور Beutler، يمكن أن توفر الطفرات أيضًا الحماية ضد المرض.

تشمل الأمثلة الطفرات التي تحمي الأشخاص المصابين بفيروس نقص المناعة البشرية أو الأشخاص المصابين بمرض فقر الدم المنجلي الوراثي من ظهور الأعراض. ألهمت الآليات الكامنة وراء بعض الطفرات الوقائية تطوير الأدوية لعلاج أمراض مختلفة.

بحثًا عن الطفرات الوقائية لاضطرابات المناعة، اختبر الباحثون الفئران المتحولة بحثًا عن خلايا مناعية ذات سمات غير عادية. في عدة مجموعات من الحيوانات ذات أعداد منخفضة بشكل غير عادي من الخلايا البائية - وهي مكون مهم في الجهاز المناعي التكيفي المسؤول عن إنتاج الأجسام المضادة - استخدم الباحثون AMM لتتبع هذا النقص إلى الطفرات في المينولين، وهو بروتين موجود بشكل أساسي في الخلايا البائية.

على الرغم من أن الحيوانات التي تفتقر تمامًا إلى الميدولين تموت أثناء النمو قبل الولادة، إلا أن الطفرات الأخف، بما في ذلك بعض الطفرات التي تم إدخالها من خلال التقنيات الوراثية التي تزيل الجين في مرحلة البلوغ، لم تسبب أي ضرر واضح.

إنتاج الخلايا البلازمية بعد التحصين بمستضد TD β-galactosidase في فئران Mb1-Cre؛Midn fl/fl. (أ و ب) مخططات التدفق الخلوي التمثيلية لـ (أ) وعدد (ب) الخلايا البلازمية في نخاع العظم لفئران Mb1-Cre؛Midn fl/fl وMidn fl/fl عمرها 8 أسابيع بعد التحصين بمستضد TD β-galactosidase. (ج) العدد الإجمالي لخلايا نخاع العظم لكل عظمة فخذ. (د) استراتيجية عزل الخلايا البلازمية. المصدر: مجلة الطب التجريبي (2024). DOI: 10.1084/jem.20232132

نجح الباحثون في تقليل أو إزالة الميدنولين بشكل ملحوظ في الفئران المهيأة وراثيًا للإصابة بسرطان الدم الليمفاوي واللمفوما في الخلايا البائية، وهي السرطانات التي تنقسم فيها الخلايا البائية بشكل لا يمكن السيطرة عليه. وعلى الرغم من أن الفئران ذات المستويات الطبيعية من الميدنولين ماتت بسبب هذه الأمراض بعد 5 أشهر، إلا أن معظم الفئران التي كانت مستويات الميدنولين فيها أقل أو معدومة لم تصاب بأورام خبيثة.

أظهرت التجارب الإضافية أن دور الميدنولين في الخلايا البائية هو تحفيز نشاط البروتيازومات، وهي عضيات خلوية تعيد تدوير البروتينات التالفة أو التي لم تعد بحاجة إليها. وأوضح الدكتور بوتلر أن بعض العلاجات المستخدمة حاليًا لعلاج سرطان الدم الليمفاوي وسرطانات الخلايا البائية تعمل عن طريق تثبيط نشاط البروتيازوم، تمامًا كما تفعل إزالة الميدولين.

ومع ذلك، على عكس هذه الأدوية، التي لها العديد من الآثار الجانبية الخطيرة المحتملة، فإن إزالة الميدولين أو تقليله في النماذج الحيوانية لا يبدو أن له عواقب سلبية.

سوف تركز الأبحاث المستقبلية على تطوير الأدوية التي تمنع الميدولين، والتي يمكن أن توفر في نهاية المطاف الأساس لعلاجات جديدة لسرطانات الخلايا البائية.