طفرة الجين ARID1A تجعل الأورام حساسة للعلاج المناعي

أحدث العلاج المناعي ثورة في علاج السرطان في السنوات الأخيرة. فبدلاً من استهداف الأورام بشكل مباشر، يوجه العلاج المناعي أجهزة المناعة لدى المرضى لمهاجمة الأورام بشكل أكثر فعالية. وهذا فعال بشكل خاص لبعض أنواع السرطان التي يصعب علاجها. ومع ذلك، فإن أقل من نصف جميع مرضى السرطان يستجيبون للعلاجات المناعية الحالية، مما يخلق حاجة ملحة لتحديد المؤشرات الحيوية التي يمكنها التنبؤ بالمرضى الأكثر احتمالاً للاستفادة من العلاج.

لاحظ العلماء مؤخرًا أن المرضى الذين تعاني أورامهم من طفرة في جين ARID1A هم أكثر عرضة للاستجابة بشكل إيجابي لحصار نقطة التفتيش المناعية، وهو نوع من العلاج المناعي الذي يعمل. الحفاظ على تنشيط الخلايا المناعية المقاومة للسرطان.

نظرًا لوجود طفرة جين ARID1A في العديد من أنواع السرطان، بما في ذلك سرطان بطانة الرحم والمبيض والقولون والمستقيم والمعدة والكبد والبنكرياس، تساءل باحثو معهد سالك عن كيفية مساهمتها في حساسية العلاج وكيف يمكن للأطباء استخدام هذه المعلومات لتخصيص علاج السرطان لكل مريض.

تُظهر دراستهم الجديدة، المنشورة في مجلة Cell، أن طفرة ARID1A تجعل الأورام حساسة للعلاج المناعي عن طريق تجنيد الخلايا المناعية المقاومة للسرطان للورم من خلال استجابة مناعية. مماثلة لمضادات الفيروسات.

يقترح الباحثون أنه يمكن استخدام هذه الطفرة والاستجابة المناعية المضادة للفيروسات كعلامة حيوية لاختيار المرضى بشكل أفضل للعلاجات المناعية المحددة، مثل حصار نقطة التفتيش المناعية. وتشجع هذه النتائج أيضًا تطوير عقاقير تستهدف جين ARID1A والبروتينات المرتبطة به لجعل الأورام الأخرى أكثر حساسية للعلاج المناعي.

تقول الأستاذة المساعدة ديانا هارجريفز، المؤلفة الرئيسية للدراسة: "قد يغير هذا حقًا نتيجة علاج السرطان للمرضى". "يتمتع المرضى الذين يعانون من طفرة ARID1A بالفعل باستجابة مناعية، لذلك كل ما نحتاج إلى فعله هو تعزيز هذه الاستجابة من خلال حصار نقطة التفتيش المناعية لمساعدتهم على تدمير أورامهم من الداخل".

على الرغم من أن الأشخاص الذين يعانون من طفرة ARID1A معروفون باستجابة جيدة لحصار نقطة التفتيش المناعية، إلا أن العلاقة الدقيقة بين الاثنين ظلت غير واضحة. لتوضيح آلية هذه العملية، استخدم العلماء من معهد سالك نماذج الفئران لورم الميلانوما وسرطان القولون والمستقيم مع طفرة ARID1A وARID1A وظيفية.

المصدر: Cell (2024). DOI: 10.1016/j.cell.2024.04.025

لاحظ الفريق استجابة مناعية قوية في جميع النماذج التي تحتوي على طفرة ARID1A، ولكن ليس في تلك التي كان فيها ARID1A وظيفيًا، مما يدعم فكرة أن طفرة ARID1A هي التي تحرك هذه الاستجابة بالفعل. ولكن كيف تعمل على المستوى الجزيئي؟

"لقد وجدنا أن ARID1A يلعب دورًا مهمًا في النواة من خلال الحفاظ على التنظيم الصحيح للحمض النووي"، كما يقول ماثيو ماكسويل، المؤلف الأول للدراسة وطالب الدراسات العليا في مختبر هارجريفز. "بدون ARID1A الوظيفي، يمكن استئصال الحمض النووي الحر وإطلاقه في السيتوزول، مما ينشط الاستجابة المناعية المضادة للفيروسات المطلوبة، والتي يمكن تعزيزها عن طريق حصار نقطة التفتيش المناعية."

يشفر جين ARID1A بروتينًا يساعد في تنظيم شكل الحمض النووي لدينا والحفاظ على استقرار الجينوم. عندما تتحور جينة ARID1A، يتم تحفيز سلسلة من الأحداث تشبه آلة روب جولدبرج في الخلايا السرطانية.

في البداية، يؤدي غياب جين ARID1A الوظيفي إلى إطلاق الحمض النووي في السيتوزول. ثم يقوم الحمض النووي في السيتوزول بتنشيط نظام إنذار مضاد للفيروسات، وهو مسار cGAS-STING، حيث تتكيف خلايانا مع وضع علامة على أي حمض نووي في السيتوزول باعتباره غريبًا للحماية من العدوى الفيروسية. في النهاية، يقوم مسار cGAS-STING بتجنيد الجهاز المناعي لتجنيد الخلايا التائية إلى الورم وتنشيطها لتصبح خلايا تي متخصصة في قتل السرطان.

في كل خطوة، اعتمادًا على الخطوة السابقة، تؤدي سلسلة الأحداث هذه - طفرة ARID1A، وهروب الحمض النووي، وتنبيه cGAS-STING، وتجنيد الخلايا التائية - إلى زيادة في عدد الخلايا التائية المقاومة للسرطان في الورم. يمكن بعد ذلك استخدام حصار نقطة التفتيش المناعية لضمان بقاء هذه الخلايا التائية نشطة، مما يعزز قدرتها على هزيمة السرطان.

يقول هارجريفز: "توفر نتائجنا آلية جزيئية جديدة يمكن من خلالها أن تساهم طفرة ARID1A في الاستجابة المناعية المضادة للأورام. والأمر الأكثر إثارة للاهتمام في هذه النتائج هو قدرتها على الترجمة. يمكننا استخدام طفرات ARID1A لاختيار المرضى لحصار نقاط التفتيش المناعية، ونحن نرى الآن آلية يمكن من خلالها استخدام الأدوية التي تثبط ARID1A أو مركب البروتين الخاص بها لتعزيز العلاج المناعي بشكل أكبر في المرضى الآخرين".

من خلال وصف الآلية التي يكون بها حصار نقاط التفتيش المناعية أكثر فعالية للسرطانات التي تحتوي على طفرة ARID1A، يوفر الباحثون الأساس المنطقي للأطباء السريريين لإعطاء الأولوية لهذا العلاج المناعي للمرضى الذين يعانون من طفرة ARID1A. تمثل هذه النتائج خطوة مهمة في تخصيص علاج السرطان وإلهام تطوير علاجات جديدة تهدف إلى تثبيط ARID1A ومجمع البروتين الخاص به.

في المستقبل، يأمل فريق معهد سالك أن تعمل نتائجهم على تحسين النتائج للمرضى الذين يعانون من أنواع مختلفة من السرطان المرتبطة بطفرات ARID1A، ويعتزمون استكشاف هذه الترجمة السريرية بالتعاون مع جامعة كاليفورنيا، سان دييغو.