العلاج بالضغط على نقاط معينة من الجسم لعلاج هشاشة العظام: كيفية حجب الألم والالتهاب عبر القنوات الأيونية

يُصيب الفصال العظمي مئات الملايين من الناس، مُسببًا تلف غضاريف المفاصل والتهابها وألمًا مزمنًا. حتى الآن، تُخفف جميع الأدوية المتاحة الأعراض فقط دون إيقاف المُسبب. تُلخص دراسة جديدة نُشرت في مجلة " اتجاهات العلوم الدوائية" الأدلة المتزايدة على أن قنوات الأيونات الغشائية تُمثل "مركز" العمليات التي تُنظم حياة الخلايا الغضروفية وإدراك الألم، وبالتالي تُمثل أهدافًا علاجية رئيسية.

"اللاعبون" الرئيسيون وأدوارهم

1. Nav1.7 (قناة الصوديوم)

   • يتم التعبير عنها في مستقبلات الألم الموجودة في الغشاء الزليلي وحول الغضروف.

   • يعزز نقل إشارات الألم من المفصل إلى النخاع الشوكي.

   • لقد أظهرت حاصرات Precision Nav1.7 بالفعل قدرة قوية على تسكين الألم دون الحاجة إلى تخدير عام في المراحل السريرية السابقة.

2. قنوات TRP (TRPV1، TRPA1، إلخ.)

   • إنها تستشعر المهيجات الفيزيائية والكيميائية (درجة الحرارة، الوسائط الأكسيدية).

   • ويؤدي إعادة تكوينها في هشاشة العظام إلى فرط حساسية مستقبلات الألم.

   • تعمل مضادات TRPV1 على تقليل الألم والتورم الزليلي في نموذج هشاشة العظام.

3. Piezo1/2 (القنوات الحسية الميكانيكية)

   • مهم لنقل الطاقة الميكانيكية في الخلايا الغضروفية: يستجيب للضغط والتمدد في الغضروف، وينظم دخول أيونات الكالسيوم.

   • مع التحميل الزائد المزمن للسائل الزليلي، يؤدي الإفراط في نشاطه إلى إطلاق سلسلة من ضغوط الكالسيوم، مما يؤدي إلى موت الخلايا الغضروفية.

   • تعمل مثبطات البيزو على حماية الغضاريف وتحسين الحركة في الدراسات السريرية المسبقة.

4. مستقبلات P2X (P2X3، P2X7)

   • قنوات الأيونات المرتبطة بالربيطة يتم تنشيطها بواسطة ATP داخل وخارج الخلايا.

   • يؤدي تراكم ATP في المفصل الملتهب إلى إثارة الألم لفترة طويلة وإطلاق السيتوكينات المؤيدة للالتهابات عبر P2X7.

   • تعمل الأجسام المضادة وحيدة النسيلة ضد P2X7 على تقليل التورم والعلامات الالتهابية في الغضروف.

5. قنوات الأيونات الحساسة للأحماض (ASIC) وقنوات الكلوريد

   • يتم تسجيل انخفاض موضعي في درجة الحموضة في المفاصل الملتهبة، مما يزيد من الألم.

   • يؤدي تعديل نشاطها إلى تطبيع درجة الحموضة داخل الخلايا ويمنع تدهور المصفوفة.

الاستراتيجيات العلاجية

• حاصرات الجزيئات الصغيرة: دخل العديد منها بالفعل المرحلة ما قبل السريرية، مما يدل على انخفاض الألم وفقدان الغضاريف والالتهاب في نماذج الفئران والأرانب.
• العوامل البيولوجية: تستهدف الأجسام المضادة وشظايا "المخرب" البيولوجية مواقع فريدة غير متجانسة على القنوات مع الحفاظ على وظائف الأعضاء الطبيعية في الأنسجة الأخرى.
• العلاج الجيني: استخدام متجهات AAV أو الجسيمات النانوية الدهنية لتوصيل siRNA أو بنيات CRISPR/Cas9 بهدف تقليل التعبير عن قنوات الأيونات الضارة مباشرة في الخلايا الغضروفية.
• إعادة التموضع: يتم اختبار الأدوية المرخصة بالفعل لأمراض الرئة أو الأعصاب التي تستهدف قنوات متطابقة في مرضى هشاشة العظام، مما يؤدي إلى تسريع التجارب السريرية.

المشاكل والحلول

1. الانتقائية

• تتواجد العديد من القنوات أيضًا في الأنسجة الأخرى (الأعصاب، وخلايا عضلة القلب).
• الحل: التوصيل الموضعي (الهلام، الغرسات) والإطلاق المتحكم به من خلال حاملات حساسة لدرجة الحموضة والإنزيمات بحيث يعمل الدواء فقط في تجويف المفصل.

2. العلاج المتمركز حول المريض

• يعتبر هشاشة العظام مرضًا غير متجانس: ففي المرضى المختلفين، تهيمن النقل الميكانيكي أو الالتهاب أو الإحساس بالألم.
• الحل: فحص المؤشرات الحيوية (الكشف عن زيادة التعبير عن قناة محددة في الغشاء الزليلي) لتقسيم المرضى ووصف الدواء الأكثر ملاءمة.

ويسلط المؤلفون الضوء على أربع نقاط رئيسية:

1. الدور المركزي للقنوات الأيونية في التسبب في هشاشة العظام
   "لقد أظهرنا أنه ليس فقط الالتهاب والتآكل الميكانيكي، ولكن أيضًا تشوه قنوات Nav1.7 وTRP وPiezo يؤثر بشكل مباشر على بقاء الخلايا الغضروفية وإدراك الألم"، كما يلاحظ المؤلف الرئيسي للمراجعة.

2. الإمكانات للتعديل الانتقائي
   "لقد أظهرت الجزيئات الصغيرة والأجسام المضادة غير التآزرية التي تستهدف متغيرات النوع الفرعي للقناة المحددة بالفعل تثبيطًا لتدهور الغضاريف دون آثار جانبية جهازية في النماذج السريرية المسبقة"، يؤكد المؤلف المشارك الدكتور آي. كيم.

3. إعادة تنظيم الأدوية الحالية
   "يمكن ترجمة الأدوية المطورة لعلم الأعصاب (حاصرات Nav1.7) أو ارتفاع ضغط الدم الرئوي (منظمات قناة TRP) بسرعة إلى عيادة هشاشة العظام، مما سيسرع بشكل كبير من ظهور علاجات جديدة"، يضيف الدكتور أ. باتيل.

4. الحاجة إلى تصنيف المرضى
   "يمكن أن يكون هشاشة العظام "محفزًا ميكانيكيًا" أو "التهابيًا" أو "مسببًا للألم" - من المهم تحديد القنوات السائدة في مريض معين من أجل وصف مثبطات مستهدفة وتحقيق أقصى قدر من الفعالية"، يلخص الدكتور إس. لي.

الآفاق

وفقًا لمؤلفي المراجعة، يُمكن لنهج مُشترك - استهداف مُتزامن لعدة قنوات رئيسية - أن يُوفر تخفيفًا شاملًا للأعراض ويُبطئ تفاقم هشاشة العظام. إضافةً إلى ذلك، يُبشر تطوير الطب الدقيق لالتهاب المفاصل العظمي القائم على القنوات الأيونية بأدوية "ذكية" مُخصصة، لا تُخفف الألم فحسب، بل تُحافظ أيضًا على حيوية خلايا الغضروف مع تأثيرات جهازية ضئيلة.