إعادة استخدام الأدوية البشرية المعتمدة لعلاج أمراض البريون

البريونات هي عوامل مسببة للأمراض غير طبيعية يمكن أن تنتقل وتتسبب في اختلال بعض البروتينات الخلوية الطبيعية. أمراض البريون هو الاسم العام لمجموعة من الأمراض العصبية التنكسية القاتلة وغير القابلة للشفاء والتي لا تؤثر على البشر فحسب، بل على الحيوانات البرية والمنزلية أيضًا. تشمل هذه الأمراض مرض كروتزفيلد جاكوب (CJD) لدى البشر، واعتلال الدماغ الإسفنجي البقري (BSE، أو "مرض جنون البقر")، ومرض الهزال المزمن (CWD)، الذي يؤثر على الغزلان والأيائل والأيائل.

الحدث الرئيسي في هذه الأمراض هو تحويل بروتين البريون (PrPC) من شكله الطبيعي إلى البنية المرضية (PrPSc)، وهو سام للخلايا العصبية ويمكن أن يتكاثر ذاتيًا عن طريق الارتباط بجزيئات PrPC غير المحولة. هذه القدرة على التكاثر الذاتي تجعل هذه البروتينات غير المطوية معدية، مما له آثار هائلة على الصحة العامة.

في دراسة جديدة، حدد باحثون من كلية تشوبانيان وأفديسيان للطب بجامعة بوسطن 10 مركبات كانت قادرة على تقليل مستويات PrPSc في الخلايا المصابة وأظهروا أن الجزيئات الأكثر فعالية يمكن أن تمنع أيضًا السمية التي لوحظت عند تطبيق PrPSc إلى الخلايا العصبية المزروعة.

"من المثير أن خمسة من هذه الجزيئات موجودة بالفعل في الاستخدام الطبي: ريمكازول وهالوبيريدول لعلاج الحالات العصبية النفسية، (+)-بنتازوسين لعلاج آلام الأعصاب، وSA 4503 وANAVEX2-73 في التجارب السريرية لـ وأوضح المؤلف الرئيسي روبرت إس إس ميرسر، الحاصل على دكتوراه، والذي يقوم بتدريس الكيمياء الحيوية وبيولوجيا الخلية في المدرسة.

درس الباحثون في البداية خصائص مضاد البريون لهذه الجزيئات لأنه من المعروف أنها ترتبط بمستقبلات سيجما (σ1R وσ2R)، والتي كان يعتقد أنها متورطة في تكاثر البريون. وباستخدام تقنية تعطيل الجينات (CRISPR)، وجدوا أن مستقبلات سيجما ليست أهدافًا لهذه الأدوية من حيث خصائصها المضادة للبريونات.

باستخدام خلايا Neuro2a (N2a) من نموذج تجريبي مصاب بالبريون، تم تعريض هذه الخلايا لتركيزات متزايدة من كل دواء وتم تحديد مستويات PrPSc. ثم استخدموا تقنية كريسبر "لتحرير" جينات σ1R وσ2R بحيث لم تعد ترميز البروتين، ووجدوا أن هذا لم يكن له أي تأثير على انخفاض مستويات PrPSc التي شوهدت مع الأدوية. قادهم هذا إلى استنتاج أن σ1R وσ2R ليسا مسؤولين عن التأثيرات المضادة للبريون لهذه الأدوية. ثم قاموا باختبار قدرة هذه الأدوية على تثبيط تحويل PrPC إلى PrPSc ووجدوا أنها لا تؤثر على هذه التفاعلات خارج الخلايا، مما يشير إلى وجود بروتين آخر متورط في عمل هذه الأدوية.

يقول الباحثون إن أمراض البريون لها آثار هائلة على الصحة العامة، بدءًا من سلامة إمدادات الدم وحتى التطهير المناسب للأدوات الجراحية المستخدمة في جراحة الأعصاب. "من منظور سريري، نعتقد أن هذه الدراسة قد حددت خصائص مضادات البريون للأدوية التي ثبت بالفعل أنها آمنة للاستخدام على البشر. ولهذا السبب، خاصة في ظل عدم وجود علاجات فعالة لهذه الأمراض، يمكن إعادة استخدام هذه المركبات لأغراض أخرى." "علاج أمراض البريون،" قال كبير مؤلفي الدراسة، ديفيد أ. هاريس، دكتوراه في الطب، دكتوراه، وأستاذ ورئيس قسم الكيمياء الحيوية وبيولوجيا الخلية بالمدرسة.

يتم نشر هذه النتائج عبر الإنترنت في مجلة ACS Chemical Neuroscience.