تحويل "درع" الورم إلى سلاح ضد نفسه

وفقًا لبيتر إنسيو وانج، فإن الخلايا السرطانية "ماكرة". لديهم طرق شريرة للتهرب من الاستجابات المناعية البشرية التي تحارب هؤلاء الغزاة السرطانيين. تعبر الخلايا السرطانية عن جزيئات رابطة الموت المبرمج 1 (PD-L1)، والتي تعمل كدرع وقائي يثبط خلايانا المناعية، مما يخلق عائقًا أمام العلاج المناعيللسرطان المستهدف. ع >

يقود وانغ، كرسي ألفريد إي مان في الهندسة الطبية الحيوية، وكرسي دوايت ك. وهيلدغارد إي. باوم في الهندسة الطبية الحيوية، مختبرًا مخصصًا للأبحاث الرائدة في العلاجات المناعية الهندسية التي تسخر جهاز المناعة البشري لبناء ترسانة مستقبلية في مكافحة السرطان.

طوّر الباحثون في مختبر وانغ نهجًا جديدًا يحول آليات الدفاع الخبيثة للخلية السرطانية ضد نفسها، مما يحول جزيئات "الدرع" هذه إلى أهداف لخلايا T الخاصة بمستقبل المستضد الخيميري (CAR) في مختبر وانغ، والتي تمت برمجتها لمهاجمة السرطان. ص>

تم نشر هذا العمل، الذي أجراه زميل وانغ في مرحلة ما بعد الدكتوراه، لينجشان تشو، جنبًا إلى جنب مع وانغ، وزميل ما بعد الدكتوراه لونغوي ليو، والمؤلفين المشاركين، في مجلة ACS Nano.

إن العلاج بالخلايا التائية CAR هو علاج ثوري للسرطان يتم فيه إزالة الخلايا التائية، وهي نوع من خلايا الدم البيضاء، من المريض وتزويدها بمستقبل مستضد كيميائي فريد (CAR). يرتبط CAR بالمستضدات المرتبطة بالخلايا السرطانية، ويوجه الخلايا التائية لتدمير الخلايا السرطانية.

أحدث عمل لمختبر وانغ هو عبارة عن جسم أحادي مصمم لخلايا CAR T، والتي يطلق عليها الفريق اسم PDbody، والتي ترتبط ببروتين PD-L1 الموجود في الخلية السرطانية، مما يسمح لـ CAR بالتعرف على خلية الورم ومنع دفاعاتها.

ص>

"تخيل أن السيارة CAR هي سيارة حقيقية. لديك محرك وبنزين. ولكن لديك أيضًا فرامل. في الأساس، يدفع المحرك والبنزين سيارة CAR T للمضي قدمًا وتدمير الورم. لكن PD-L1 يعمل قال وانغ: "كفرامل مما يوقفه".

في هذا العمل، قام تشو وليو ووانغ وفريقهم بتصميم الخلايا التائية لعرقلة آلية "الكبح" المثبطة هذه وتحويل جزيء PD-L1 إلى هدف للقتل.

"يمكن لهذا الجزيء الكيميائي PDbody-CAR أن يقود CAR T إلى مهاجمة الورم والتعرف عليه وتدميره. وفي الوقت نفسه، سوف يمنع خلية الورم ويمنعها من إيقاف هجوم CAR T. وبالتالي، سوف يقوم CAR T الخاص بنا قال وانغ: "كن أكثر قوة".

يعتبر العلاج بالخلايا التائية CAR T أكثر فعالية في حالات السرطان "السائلة" مثل سرطان الدم. وكان هدف الباحثين هو تطوير خلايا CAR T المتقدمة التي يمكنها التمييز بين الخلايا السرطانية والخلايا السليمة.

يستكشف مختبر وانغ طرقًا لتوجيه التكنولوجيا إلى الأورام بحيث يتم تنشيط خلايا CAR T في موقع الورم دون التأثير على الأنسجة السليمة.

في هذا العمل، ركز الفريق على شكل شديد التدخل من سرطان الثدي والذي يعبر عن البروتين PD-L1. ومع ذلك، يتم التعبير عن PD-L1 أيضًا بواسطة أنواع خلايا أخرى. لذلك، نظر الباحثون إلى البيئة الدقيقة الفريدة للورم - الخلايا والمصفوفات المحيطة بالورم مباشرة - للتأكد من أن جسم PDbody الخاص بهم سوف يرتبط بشكل أكثر تحديدًا بالخلايا السرطانية.

وقال تشو: "نحن نعلم أن الرقم الهيدروجيني في البيئة الدقيقة للورم منخفض نسبيًا، فهو حمضي قليلاً". "لذلك أردنا أن يتمتع جسم PD لدينا بقدرة ربط أفضل في بيئة دقيقة حمضية، مما سيساعد جسمنا PD على تمييز الخلايا السرطانية عن الخلايا المحيطة الأخرى."

لتحسين دقة العلاج، استخدم الفريق نظام بوابة وراثية خاصًا يسمى SynNotch، والذي يضمن أن خلايا CAR T ذات PDbody تهاجم فقط الخلايا السرطانية التي تعبر عن بروتين مختلف يُعرف باسم CD19، مما يقلل من خطر تلف الخلايا السليمة. ص>وقال تشو: "ببساطة، لن يتم تنشيط الخلايا التائية إلا في موقع الورم بفضل نظام البوابات SynNotch". "ليس الرقم الهيدروجيني أكثر حمضية فحسب، بل إن سطح الخلية السرطانية سيحدد ما إذا كانت الخلية التائية نشطة، مما يمنحنا مستويين من التحكم."

أشار تشو إلى أن الفريق استخدم نموذجًا للفأر، وأظهرت النتائج أن نظام البوابات SynNotch يوجه خلايا CAR T مع الجسم PD للتنشيط فقط في موقع الورم، مما يؤدي إلى قتل الخلايا السرطانية والبقاء آمنًا لأجزاء أخرى من الحيوان. ص>

عملية مستوحاة من التطور لإنشاء PDbody

استخدم الفريق أساليب حسابية واستلهم من عملية التطور لإنشاء أجسام PD الخاصة بهم. التطور الموجه هو عملية تستخدم في الهندسة الطبية الحيوية لتقليد عملية الانتقاء الطبيعي في بيئة معملية.

أنشأ الباحثون منصة تطور موجه مع مكتبة عملاقة من تكرارات البروتين المصمم لاكتشاف الإصدار الذي قد يكون أكثر فعالية.

"كنا بحاجة إلى إنشاء شيء يمكنه التعرف على PD-L1 على سطح الورم".

"باستخدام التطور الموجه، اخترنا عددًا كبيرًا من طفرات الجسم الأحادي المختلفة لتحديد أي منها سيرتبط بـ PD-L1. يحتوي الإصدار المحدد على هذه الميزات التي لا يمكنها التعرف على الورم PD-L1 فحسب، بل يمكنها أيضًا منع آلية التثبيط ، والتي لديها، ثم قم بتوجيه خلية CAR T إلى سطح الورم لمهاجمة الخلايا السرطانية وتدميرها."

وقال ليو: "تخيل أنك إذا أردت العثور على سمكة محددة للغاية في المحيط، فسيكون الأمر صعبًا حقًا". "ولكن الآن مع منصة التطور الموجه التي قمنا بتطويرها، لدينا طريقة لاستهداف هذه البروتينات المحددة بالوظيفة المطلوبة."

يستكشف فريق البحث الآن كيفية تحسين البروتينات لإنشاء خلايا CAR T أكثر دقة وفعالية قبل الانتقال إلى التطبيقات السريرية. يتضمن ذلك أيضًا دمج البروتينات مع تطبيقات الموجات فوق الصوتية المركزة والمبتكرة في مختبر وانغ للتحكم عن بعد في خلايا CAR T بحيث تنشط فقط في مواقع الورم.

وقال وانغ: "لدينا الآن كل هذه الأدوات الجينية للتلاعب بهذه الخلايا المناعية والسيطرة عليها وبرمجتها للحصول على أكبر قدر ممكن من القوة والوظيفة". "نأمل في ابتكار طرق جديدة لتوجيه وظيفتها في علاجات الأورام الصلبة الصعبة بشكل خاص."