قد توفر الآليات الوراثية الجديدة أهدافًا علاجية ضد الورم الدبقي

لقد حددت الأبحاث التي أجراها مختبر شي يوان تشينج، دكتوراه، والأستاذ في قسم كين وروث ديفي لعلم الأورام العصبية في قسم علم الأعصاب، آليات جديدة تكمن وراء أحداث الربط البديلة للحمض النووي الريبي (RNA) في خلايا الورم الدبقي التي قد تكون بمثابة أهداف علاجية جديدة. تم نشر نتائج الدراسة في مجلة التحقيقات السريرية.

"لقد وجدنا طريقة مختلفة لعلاج الورم الدبقي من خلال عدسة الربط البديل واكتشفنا أهدافًا جديدة لم يتم تحديدها من قبل ولكنها مهمة للورم الدبقي الخبيث." قال شياو سونغ، دكتوراه في الطب، دكتوراه، أستاذ مشارك في علم الأعصاب والمؤلف الرئيسي للدراسة.

الأورام الدبقية هي النوع الأكثر شيوعًا من أورام المخ الأولية لدى البالغين وتنشأ من الخلايا الدبقية الموجودة في الجهاز العصبي المركزي وتدعم الخلايا العصبية القريبة. تتميز الأورام الدبقية بمقاومة عالية للعلاجات القياسية، بما في ذلك العلاج الإشعاعي والعلاج الكيميائي، وذلك بسبب عدم التجانس الجيني والجيني للورم، مما يسلط الضوء على الحاجة إلى إيجاد أهداف علاجية جديدة.

أظهرت الدراسات السابقة التي أجراها مختبر تشينغ، والتي نُشرت في أبحاث السرطان، أن عامل الربط المهم SRSF3 مرتفع بشكل ملحوظ في الأورام الدبقية مقارنة بالأدمغة الطبيعية، وينظم SRSF3 يعمل ربط الحمض النووي الريبي (RNA) على تعزيز نمو الورم الدبقي وتطوره من خلال التأثير على العمليات الخلوية المتعددة في الخلايا السرطانية.

ربط الحمض النووي الريبي (RNA) هو عملية تتضمن إزالة الإنترونات (المناطق غير المشفرة في الحمض النووي الريبي) وربط الإكسونات (مناطق الترميز) لتكوين جزيء mRNA ناضج يدعم التعبير الجيني في الخلية.

في الدراسة الحالية، شرع العلماء في تحديد التغيرات في الربط البديل في خلايا الورم الدبقي، والآليات الكامنة وراء هذه التغييرات، وتحديد إمكاناتها كأهداف علاجية.

باستخدام الأساليب الحسابية وتقنيات تسلسل الحمض النووي الريبي (RNA)، قام الباحثون بفحص تغيرات الربط في خلايا الورم الدبقي من عينات المرضى. ولتأكيد هذه التغييرات، استخدموا تقنيات تحرير الجينات كريسبر لإدخال طفرات مختلفة للورم الدبقي في نماذج الورم الدبقي المشتقة من الخلايا الجذعية المحفزة البشرية (iPSC).

وجدوا أن تغييرات الربط هذه تتعزز من خلال متغير من مستقبل عامل نمو البشرة III (EGFRIII)، والذي يُعرف أنه يتم التعبير عنه بشكل مفرط في العديد من الأورام، بما في ذلك الأورام الدبقية، ويتم تثبيته بواسطة طفرة في جين IDH1.

ص>

أكد الباحثون وظيفة حدثي ربط الحمض النووي الريبي (RNA) اللذين يؤديان إلى تكوين أشكال مختلفة من البروتين مع تسلسلات مختلفة من الأحماض الأمينية.

"واحد فقط من هذه الأشكال الإسوية يمكن أن يعزز نمو الورم، على عكس الشكل الإسوي الآخر، والذي يتم التعبير عنه عادة في الدماغ الطبيعي. تستخدم الأورام هذه الآلية للتعبير بشكل انتقائي عن الشكل الإسوي المعزز للورم على الشكل الإسوفي الطبيعي للدماغ،" سونغ قال.

قام الفريق بعد ذلك بتحليل بروتينات ربط الحمض النووي الريبي (RNA) الأولية، ووجد أن جين PTBP1 ينظم عملية ربط الحمض النووي الريبي (RNA) المعزز للورم في خلايا الورم الدبقي. وباستخدام نموذج الفأر الدبقي الذي يعاني من نقص المناعة، استهدف الباحثون PTBP1 بعلاج قليل النوكليوتيد المضاد للتحسس (ASO)، والذي أدى في النهاية إلى قمع نمو الورم.

كتب مؤلفو الدراسة: "تسلط بياناتنا الضوء على دور الربط البديل للحمض النووي الريبي (RNA) في التأثير على الأورام الدبقية الخبيثة وعدم تجانسها وإمكاناتها كنقطة ضعف علاجية لعلاج الأورام الدبقية البالغة".

وقال سونج إن الباحثين يخططون بعد ذلك لاستكشاف إمكانية استهداف PTBP1 للحث على استجابة مناعية مضادة للأورام.

"باستخدام تحليل تسلسل الحمض النووي الريبوزي (RNA-seq) طويل القراءة، اكتشفنا أن استهداف PTBP1 في الخلايا الدبقية يؤدي إلى إنتاج العديد من النسخ المقسمة بشكل بديل والتي تكون غائبة في الأنسجة الطبيعية. لذلك، فإن مشروعنا التالي هو معرفة ما إذا كان هذا الشكل الإسوي يمكنه توليد بعض المستضدات." وقال سونغ: "حتى يتمكن جهاز المناعة من التعرف على الورم بشكل أفضل".

وأضافت سونج أيضًا أن فريقها مهتم بتحليل تغيرات التضفير في الخلايا غير الورمية لدى مرضى الورم الدبقي، مثل الخلايا المناعية.

"نحن نعلم بالفعل أن الربط مهم جدًا لتنظيم الوظيفة في الخلية، لذلك لا ينبغي أن ينظم الأورام الخبيثة فحسب، بل يمكنه أيضًا تنظيم وظيفة الخلايا المناعية لتحديد ما إذا كان بإمكانها قتل السرطان بشكل فعال. لذلك نحن أيضًا إجراء بعض تحليلات المعلوماتية الحيوية في الخلايا المناعية المخترقة للورم لمعرفة ما إذا كان هناك تغيير في الربط بعد اختراق الخلية المناعية للورم.

"هدفنا هو تحديد دور الربط البديل في تشكيل البيئة الدقيقة للورم المثبط للمناعة وتحديد الأهداف المحتملة لتحسين فعالية العلاجات المناعية في الورم الدبقي"، قال سونغ.