يساعد العلاج الإشعاعي على التغلب على مقاومة العلاج المناعي في بعض أنواع السرطان

من خلال تنشيط الجهاز المناعي، يجعل العلاج الإشعاعي بعض الأورام المقاومة للعلاج المناعي قابلة للعلاج، مما يؤدي إلى نتائج إيجابية للمرضى، وفقًا لدراسة جديدة قادها علماء في معهد بلومبرج كيميل لعلم الأورام المناعي في مركز جونز هوبكنز كيميل للسرطان ومعهد هولندا للسرطان.

في دراسة نشرت في مجلة Nature Cancer ، ألقى العلماء نظرة تفصيلية على البيولوجيا الجزيئية لسرطان الرئة ذو الخلايا غير الصغيرة لمعرفة ما يحدث على المستوى الخلوي والجزيئي بمرور الوقت عندما يتم علاج السرطان إما بالعلاج الإشعاعي متبوعًا بالعلاج المناعي أو العلاج المناعي وحده.

وجد الباحثون أن العلاج الإشعاعي المقترن بالعلاج المناعي يُحفّز استجابة مناعية جهازية مضادة للأورام في سرطان الرئة، وهي استجابة لا تستجيب عادةً للعلاج المناعي. كما أظهر العلاج المُركّب تحسنًا في الاستجابة السريرية لدى المرضى الذين أظهرت أورامهم علامات مقاومة للعلاج المناعي.

ومن الناحية السريرية، تشير النتائج إلى أن العلاج الإشعاعي قد يساعد في التغلب على مقاومة العلاج المناعي لدى بعض المرضى.

"بالنسبة لمجموعة فرعية من سرطانات الرئة حيث لا نتوقع عادةً استجابة علاجية، قد يكون العلاج الإشعاعي فعالاً بشكل خاص في المساعدة على تجاوز المقاومة الأولية للعلاج المناعي؛ وقد ينطبق هذا أيضًا على المقاومة المكتسبة"، هذا ما قاله كبير مؤلفي الدراسة الدكتور فالسامو ("إلسا") أناجنوستو، المدير المشارك لبرنامج أورام الجهاز الهضمي والهواء العلوي، ومدير الأرشيفات البيولوجية لأورام الصدر، ورئيس مجموعة تحليلات الأورام الدقيقة، والمدير المشارك للجنة الأورام الجزيئية، والمدير المشارك لمركز جامعة جونز هوبكنز للطب الدقيق في سرطان الرئة.

يسعى العلماء منذ فترة طويلة إلى فهم أفضل لسبب مقاومة بعض الأورام للعلاج المناعي - وهي استراتيجية علاجية تستخدم الجهاز المناعي للجسم لمحاربة الخلايا السرطانية - وكيفية مقاطعة هذه المقاومة.

تم اقتراح العلاج الإشعاعي كطريقة محتملة لتحفيز الاستجابة المناعية الجهازية من خلال ظاهرة فريدة تسمى التأثير الأبسكوبالي.

عادةً ما يؤدي الإشعاع الموجه إلى موقع الورم الرئيسي إلى قتل خلايا الورم وإطلاق محتوياتها في البيئة المحيطة. أحيانًا، يتعرف الجهاز المناعي على هذه المحتويات، ويتعرف على البصمة الجزيئية للورم، ثم يُنشّط الخلايا المناعية في جميع أنحاء الجسم لمهاجمة الخلايا السرطانية في مناطق أخرى من الورم لم يستهدفها الإشعاع، بما في ذلك المناطق البعيدة عن الموقع الرئيسي.

بسبب هذا التأثير، يُمكن للعلاج الإشعاعي أن يُحسّن فعالية العلاج المناعي ضد السرطان حتى في المناطق غير المُشععة. مع ذلك، لا يُعرف الكثير عن البيولوجيا الجزيئية لتأثير التباعد أو كيفية التنبؤ بموعد حدوثه وحالات حدوثه لدى المرضى.

ولدراسة هذه الظاهرة، حصلت أناجنوستو وزملاؤها على عينات من مرضى سرطان الرئة في أوقات مختلفة طوال فترة علاجهم ومن مواقع مختلفة في الجسم، وليس فقط الورم الأساسي.

وقد تعاونوا مع ويليمين ثيلين وبول باس من المعهد الهولندي للسرطان، الذين كانوا يقومون بإجراء تجربة سريرية للمرحلة الثانية تبحث في تأثير العلاج الإشعاعي المتبوع بالعلاج المناعي، وتحديدًا مثبط PD-1 بيمبروليزوماب.

بمساعدة ثيلين وباس، حلل فريق أناغنوستو 293 عينة دم وأورام من 72 مريضًا، أُخذت في بداية العلاج وبعد ثلاثة إلى ستة أسابيع من بدء العلاج. تلقى مرضى المجموعة الضابطة العلاج المناعي وحده، بينما تلقت المجموعة التجريبية العلاج الإشعاعي متبوعًا بالعلاج المناعي.

ثم أجرى الفريق تحليلات متعددة الأوميكس على العينات - أي أنهم جمعوا مجموعة متنوعة من أدوات "الأوميكس"، بما في ذلك علم الجينوم، وعلم النسخ، واختبارات خلوية مختلفة، لتوصيف ما يحدث للجهاز المناعي على المستوى الجهازي وفي البيئة المحلية للأورام التي لم تتعرض للإشعاع بشكل مباشر.

ركز الفريق تحديدًا على الأورام "الباردة" مناعيًا، وهي أورام لا تستجيب عادةً للعلاج المناعي. يمكن تحديد هذه الأورام من خلال بعض المؤشرات الحيوية: انخفاض الحمل الطفري، أو نقص التعبير عن بروتين PD-L1، أو وجود طفرات في مسار إشارات Wnt.

بعد العلاج الإشعاعي والعلاج المناعي، وجد الفريق أن الأورام "الباردة"، البعيدة عن موقع الإشعاع، شهدت إعادة تنظيم ملحوظة لبيئة الورم. يصف أناغنوستو هذا الأمر بأنه "تسخين" للأورام - وهو انتقال من نشاط مناعي منخفض أو غائب إلى مناطق ملتهبة ذات نشاط مناعي ملحوظ، بما في ذلك توسع في تجمعات الخلايا التائية الجديدة والموجودة مسبقًا.

وقال جوستين هوانج، المؤلف الرئيسي للدراسة والذي قاد تحليلات متعددة الجينات: "تسلط نتائجنا الضوء على كيفية قدرة الإشعاع على تعزيز الاستجابة المناعية الجهازية المضادة للأورام في سرطان الرئة الذي من غير المرجح أن يستجيب للعلاج المناعي وحده".

يُسلّط عملنا الضوء على قيمة التعاون الدولي ومتعدد التخصصات في نقل المعرفة المتعلقة ببيولوجيا السرطان إلى المستوى السريري. مُنح هوانغ جائزة بول إيرليش للأبحاث لعام ٢٠٢٥ تقديرًا لاكتشافاته الرائدة التي حققها باحثون شباب ومشرفوهم في كلية الطب بجامعة جونز هوبكنز.

بالتعاون مع الدكتورة كيلي سميث، أستاذة الأورام المساعدة في مركز كيميل للسرطان ومحققة في معهد بلومبرج كيميل لعلم الأورام المناعي، ركز فريق أناجنوستو على المرضى الذين حققوا البقاء على قيد الحياة على المدى الطويل باستخدام العلاج الإشعاعي والعلاج المناعي المشترك وأجروا اختبارًا وظيفيًا لمعرفة ما تفعله الخلايا التائية لهؤلاء المرضى في الجسم.

وفي مزارع الخلايا، أكد الباحثون أن الخلايا التائية توسعت لدى المرضى الذين يتلقون الإشعاع والعلاج المناعي، وتعرفت بالفعل على المستضدات الجديدة المحددة المرتبطة بالطفرات في أورام المرضى.

وأخيرا، من خلال تتبع نتائج المرضى في التجربة السريرية، لاحظ الفريق أن المرضى الذين يعانون من أورام باردة مناعيا والذين تم "تسخينهم" بالعلاج الإشعاعي كانت نتائج علاجهم أفضل من أولئك الذين لم يتلقوا العلاج الإشعاعي.

يقول أناغنوستو: "كان هذا مثيرًا للغاية، وتوج العملية برمتها. لم نوثق التأثير الأبسكوبالي فحسب، بل ربطنا أيضًا الاستجابة المناعية بالنتائج السريرية في الأورام التي لا يُتوقع عادةً أن تستجيب للعلاج المناعي".

باستخدام عينات من نفس مجموعات المرضى، يعمل الفريق حاليًا على رسم خريطة استجابة الجسم للعلاج المناعي من خلال الكشف عن الحمض النووي للورم (ctDNA) في الدم. عُرض هذا العمل في 28 أبريل/نيسان خلال الاجتماع السنوي للجمعية الأمريكية لأبحاث السرطان في شيكاغو.