تقنية جزيئية جديدة تستهدف الأورام وتمنع عمل جينين سرطانيين يصعب علاجهما

طوّر باحثون في مركز لاينبرغر الشامل للسرطان بجامعة نورث كارولينا جزيئًا "ثنائيًا في واحد" قادرًا على تعطيل جينين سرطانيين يصعب استهدافهما في آنٍ واحد، KRAS وMYC، وإيصال الأدوية مباشرةً إلى الأورام التي تُعبّر عن هذين الجينين. يُبشّر هذا التقدّم بنتائج واعدة لعلاج أنواع سرطانية يصعب علاجها تاريخيًا.

تتضمن التقنية الجديدة تركيبة فريدة من جزيئات التداخل العكسي للحمض النووي الريبوزي (RNAi)، التي أظهرت قدرة ملحوظة على إسكات جين KRAS المتحول وإفراط التعبير عن جين MYC. التداخل العكسي للحمض النووي الريبوزي هو عملية خلوية تقوم فيها جزيئات الحمض النووي الريبوزي المتداخلة الصغيرة (siRNAs) بإيقاف الجينات المتحولة بشكل انتقائي، أو "إسكاتها". أدى هذا التداخل إلى تحسن يصل إلى 40 ضعفًا في تثبيط حيوية الخلايا السرطانية مقارنةً باستخدام جزيئات siRNAs الفردية.

وقد نشرت نتائج المختبر في مجلة الأبحاث السريرية.

قال الدكتور تشاد دبليو بيكوت، المؤلف المراسل للدراسة وأستاذ الطب في كلية الطب بجامعة نورث كارولينا: "إن استهداف جينين مسرطنين في آن واحد يُشبه مهاجمة نقطتي ضعف في السرطان في آن واحد، وهو أمرٌ ينطوي على إمكانات هائلة". وأضاف: "يُمثل جزيئنا العكسي دليلاً على فعالية التثبيط المزدوج لجينَي KRAS وMYC في السرطان، وهو استراتيجية جزيئية مبتكرة للاستهداف المشترك ليس فقط لهذين الجينين، بل لأي جينين آخرين من اختيارك، وهو أمرٌ يحمل في طياته آمالاً كبيرة".

يمكن أن تعمل الجينات المتحورة KRAS وMYC معًا على تعزيز ودعم التقدم العدواني للورم من خلال آليات متعددة، بما في ذلك تحفيز الالتهاب، وتنشيط مسارات بقاء الخلايا السرطانية، وقمع موت الخلايا.

توجد طفرات KRAS في ما يقرب من 25% من جميع الأورام الخبيثة البشرية، وهي شائعة في بعض أكثر أنواع السرطان شيوعًا. كما يُعتبر MYC جينًا سرطانيًا رئيسيًا، وهو غير فعال في حوالي 50-70% من حالات السرطان. وقد أظهرت العديد من الدراسات أن تعطيل MYC يُثبط تطور الورم بشكل ملحوظ، مما يجعله هدفًا علاجيًا جذابًا للغاية.

قال بيكوت، الرئيس المشارك لبرنامج لاينبرغر لعلاج السرطان ومدير مركز اكتشاف الحمض النووي الريبوزي (RNA) في جامعة نورث كارولينا: "يبدو أن جين MYC يُضاهي جين KRAS في أهميته، ومع ذلك لا توجد أدوية ناجحة تستهدفه". وأضاف: "دراستنا من أوائل الدراسات التي تُحدد بدقة الآثار العلاجية لاستهداف كلا الجينين في آنٍ واحد. كما ابتكرنا أول جزيء "اثنين في واحد" قادر على إسكات كلٍّ من جين KRAS وMYC".

لأن معظم أنواع السرطان تعتمد على طفرات جينية متعددة، أو عوامل محفزة، للبقاء، فإن هذه التقنية قيّمة بشكل خاص لاستهداف عاملين رئيسيين في آن واحد. وتتمتع بإمكانيات خاصة عندما يكون كلا الهدفين، مثل MYC وKRAS، أساسيين لقدرة الخلية السرطانية على البقاء، ولكن كان من الصعب استهدافهما بالأدوية تاريخيًا. وأشار بيكوت إلى أن ميزات التصميم الفريدة تجعل من الممكن بالفعل التفكير في إسكات ثلاثة أهداف في وقت واحد. ويقول: "الاحتمالات لا حصر لها".

يعتمد هذا الاكتشاف على نتيجة مماثلة من مختبر بيكوت، نُشرت في يونيو/حزيران في مجلة Cancer Cell، والتي وصفت آليةً لاستهداف دواءٍ لمتغيرٍ محددٍ من جين KRAS، يُعرف باسم KRAS G12V. وقد طوّر بيكوت وزملاؤه الآن جزيئًا مُعزَّزًا بالتفاعل الريبوزي منقوص الأكسجين (RNAi) قادرٍ على تثبيط جميع طفرات جين KRAS الموجودة في السرطان.

رغم أن هذا النهج الأوسع نطاقًا أقل تحديدًا من الطريقة السابقة التي تستهدف جين KRAS G12V، إلا أنه يمتلك القدرة على علاج مجموعة أكبر بكثير من المرضى، بمن فيهم أولئك الذين يعانون من أكثر طفرات KRAS شيوعًا في سرطانات الرئة والقولون والبنكرياس. ووفقًا للجمعية الأمريكية للسرطان، ستُسبب هذه السرطانات مجتمعةً ما يقرب من نصف مليون حالة جديدة في الولايات المتحدة هذا العام.

قال بيكوت: "بشكل عام، يُعد هذا مثالًا رائعًا آخر على تطوير علاجات الحمض النووي الريبوزي (RNA) في جامعة نورث كارولينا من خلال مركز اكتشاف الحمض النووي الريبوزي". وأضاف: "قد تُعطي هذه التطورات أملًا حقيقيًا لمرضى السرطان المرتبط بجين KRAS".