تم تحديد البروتين المسؤول عن مرض الالتهاب الوراثي

اكتشف فريق من الباحثين بقيادة الدكتور هيروتسجو أودا من مجموعة التميز لأبحاث الشيخوخة في CECAD في جامعة كولونيا الدور الذي يلعبه مركب بروتيني معين في بعض أشكال خلل التنظيم المناعي. قد تؤدي هذه النتيجة إلى تطوير أساليب علاجية جديدة تهدف إلى الحد من التضخم الذاتي و"استعادة" الجهاز المناعي للمرضى الذين يعانون من الخلل الوراثي لهذا المركب البروتيني.

تم نشر الدراسة التي تحمل عنوان "فقدان SHARPIN البشري للبياليليك للوظيفة يؤدي إلى الالتهاب الذاتي ونقص المناعة" في Nature Immunology.

إن مجمع تجميع اليوبيكويتين الخطي (LUBAC)، المكون من البروتينات HOIP، وHOIL-1، وSHARPIN، معروف منذ فترة طويلة بدوره الحاسم في الحفاظ على التوازن المناعي. وقد أظهرت الدراسات السابقة التي أجريت على الفئران عواقب وخيمة لفقدان SHARPIN، مما أدى إلى التهاب الجلد الحاد بسبب الموت المفرط لخلايا الجلد. ومع ذلك، ظلت العواقب المحددة لنقص SHARPIN على صحة الإنسان غير واضحة حتى الآن.

أبلغ فريق البحث لأول مرة عن شخصين مصابين بنقص SHARPIN ويظهر عليهما أعراض التضخم الذاتي ونقص المناعة، ولكن بشكل غير متوقع لا تظهر عليهما مشاكل جلدية، كما رأينا في الفئران.

بعد إجراء مزيد من التحقيقات، وجد أن هؤلاء الأفراد لديهم ضعف في استجابة NF-κB الأساسية، وهو مسار مهم للاستجابة المناعية. كما كان لديهم أيضًا حساسية متزايدة لموت الخلايا الناجم عن أعضاء فصيلة عامل نخر الورم (TNF). أدى علاج أحد المرضى الذين يعانون من نقص SHARPIN بالعلاج المضاد لـ TNF، والذي يمنع على وجه التحديد موت الخلايا الناجم عن TNF، إلى حل كامل للتضخم الذاتي على المستوى الخلوي وفي الأعراض السريرية.

تظهر الأبحاث أن موت الخلايا المفرط وغير المنضبط يلعب دورًا حاسمًا في الأمراض الالتهابية الوراثية البشرية. أضاف فريق أودا نقص SHARPIN كعضو جديد في مجموعة من الأمراض الالتهابية البشرية الوراثية التي يقترحون تسميتها "الأخطاء الفطرية لموت الخلايا".

الحماية من خلل تنظيم المناعة بدأت الدراسة في مختبر الدكتور دان كاستنر في المعاهد الوطنية للصحة (NIH) في الولايات المتحدة. وتمكن العلماء هناك من ملاحظة مريض واحد يعاني من نوبات غير مفسرة من الحمى والتهاب المفاصل والتهاب القولون ونقص المناعة في مرحلة الطفولة.

بعد الحصول على موافقة مستنيرة، أجروا تسلسل إكسوم على المريض وعائلته واكتشفوا أن المريض لديه متغير وراثي مدمر في جين SHARPIN مما يؤدي إلى مستويات غير قابلة للاكتشاف من بروتين SHARPIN. ووجدوا أيضًا أن خلايا المريض أظهرت ميلًا متزايدًا للموت في كل من الخلايا المزروعة وخزعات المريض.

يسبب نقص SHARPIN في البشر التهابًا ذاتيًا وداء الجليكوجين في الكبد. المصدر: علم المناعة الطبيعية (2024). DOI: 10.1038/s41590-024-01817-w

وجد الفريق أيضًا أن تطور المراكز الجرثومية اللمفاوية - وهي هياكل مجهرية متخصصة في اللحمية والتي تعتبر ضرورية لنضج الخلايا البائية في جهاز المناعة لدينا وبالتالي إنتاج الأجسام المضادة - قد انخفض بشكل كبير بسبب زيادة موت الخلايا البائية. تشرح هذه النتائج نقص المناعة لدى المرضى وتسلط الضوء على الدور الهام لـ LUBAC في الحفاظ على التوازن المناعي لدى البشر.

"تسلط دراستنا الضوء على الأهمية الحاسمة لـ LUBAC في الحماية من خلل التنظيم المناعي. وقال أودا، المؤلف الرئيسي للدراسة: "من خلال توضيح الآليات الجزيئية الكامنة وراء نقص LUBAC، فإننا نمهد الطريق لاستراتيجيات علاجية جديدة تهدف إلى استعادة التوازن المناعي".

وأضاف: “كان أحد المرضى الذين يعانون من نقص SHARPIN يعتمد على الكرسي المتحرك لسنوات عديدة قبل أن نراه لأول مرة. كان كاحله مؤلمًا وكان المشي مؤلمًا للغاية. وقد سمح لنا التشخيص الجيني باستهداف المسار الجزيئي الصحيح الكامن وراء حالته."

منذ أن بدأ المريض في تلقي العلاج المضاد لـ TNF، ظل خاليًا من الأعراض لمدة سبع سنوات تقريبًا. واختتم أودا حديثه قائلاً: "باعتباري طبيبًا وعالمًا، يسعدني أن تتاح لي الفرصة للتأثير بشكل إيجابي على حياة مريض واحد من خلال أبحاثنا".