البروتين المسؤول عن مرض الالتهاب الوراثي الذي تم تحديده

اكتشف فريق باحثين بقيادة الدكتور هيروتسوغو أودا من مركز التميز لأبحاث الشيخوخة التابع لمركز CECAD بجامعة كولونيا، الدور الذي يلعبه مركب بروتيني معين في بعض أشكال الخلل المناعي. قد تؤدي هذه النتيجة إلى تطوير أساليب علاجية جديدة تهدف إلى الحد من التضخم الذاتي واستعادة الجهاز المناعي للمرضى الذين يعانون من خلل وراثي في هذا المركب البروتيني.

نُشرت الدراسة، التي تحمل عنوان "فقدان وظيفة الجين البشري ثنائي التكافؤ SHARPIN يسبب الالتهاب الذاتي ونقص المناعة"، في مجلة Nature Immunology.

لطالما عُرف مركب تجميع اليوبيكويتين الخطي (LUBAC)، المكون من بروتينات HOIP وHOIL-1 وSHARPIN، بدوره الحيوي في الحفاظ على التوازن المناعي. وقد أظهرت دراسات سابقة على الفئران عواقب وخيمة لفقدان SHARPIN، مما يؤدي إلى التهاب جلدي حاد نتيجةً لموت خلايا الجلد المفرط. ومع ذلك، لا تزال العواقب الصحية المحددة لنقص SHARPIN لدى البشر غير واضحة.

وأفاد فريق البحث لأول مرة عن شخصين مصابين بنقص SHARPIN، حيث أظهرا أعراض التضخم الذاتي ونقص المناعة، ولكن بشكل غير متوقع لم يظهرا مشاكل جلدية كما حدث في الفئران.

بعد إجراء المزيد من التحقيقات، وُجد أن هؤلاء الأفراد يعانون من ضعف في الاستجابة المعيارية لـ NF-κB، وهو مسار مهم للاستجابة المناعية. كما ازدادت لديهم قابلية الموت الخلوي الناجم عن أفراد من عائلة عامل نخر الورم (TNF). أدى علاج مريض يعاني من نقص بروتين SHARPIN بعلاج مضاد لـ TNF، والذي يثبط تحديدًا موت الخلايا الناجم عن TNF، إلى شفاء تام للتضخم الذاتي على المستوى الخلوي وفي الأعراض السريرية.

تُظهر الدراسة أن موت الخلايا المفرط وغير المُتحكّم فيه يلعب دورًا حاسمًا في الأمراض الالتهابية الوراثية البشرية. أضاف فريق أودا نقص جين شاربين كعضو جديد في مجموعة الأمراض الالتهابية الوراثية البشرية التي يقترحون تسميتها "أخطاء موت الخلايا الخلقية".

الحماية من اختلال المناعة. بدأت الدراسة في مختبر الدكتور دان كاستنر في المعاهد الوطنية للصحة (NIH) بالولايات المتحدة. أُتيحت للعلماء هناك فرصة مراقبة مريض يعاني منذ طفولته من نوبات غير مبررة من الحمى والتهاب المفاصل والتهاب القولون ونقص المناعة.

بعد الحصول على موافقة مستنيرة، أجروا تسلسل الإكسوم على المريض وأفراد عائلته، ووجدوا أن المريض يحمل طفرة جينية مدمرةً في جين SHARPIN، مما أدى إلى مستويات غير قابلة للكشف من بروتين SHARPIN. كما وجدوا أن خلايا المريض أظهرت ميلًا متزايدًا للموت، سواءً في الخلايا المزروعة أو في خزعات المريض.

يُسبب نقص إنزيم شاربين لدى البشر التهابًا ذاتيًا وتراكمًا للجليكوجين في الكبد. المصدر: مجلة نيتشر إيمونولوجي (2024). DOI: 10.1038/s41590-024-01817-w

وجد الفريق أيضًا أن نمو المراكز الجرثومية اللمفاوية - وهي بنى مجهرية متخصصة في اللحميات الأنفية، ضرورية لنضج الخلايا البائية في جهازنا المناعي، وبالتالي لإنتاج الأجسام المضادة - قد انخفض بشكل ملحوظ بسبب زيادة موت الخلايا البائية. تفسر هذه النتائج نقص المناعة لدى المرضى، وتُبرز الدور المهم لـ LUBAC في الحفاظ على التوازن المناعي لدى البشر.

"تسلط دراستنا الضوء على الأهمية الحاسمة لجين LUBAC في الحماية من اختلال التوازن المناعي. ومن خلال توضيح الآليات الجزيئية الكامنة وراء نقص LUBAC، نمهد الطريق لاستراتيجيات علاجية جديدة تهدف إلى استعادة التوازن المناعي"، هذا ما قاله أودا، المؤلف الرئيسي للدراسة.

وأضاف: "كان أحد المرضى المصابين بنقص جين SHARPIN مقعدًا على كرسي متحرك لسنوات قبل أن نراه لأول مرة. كانت كاحليه ملتهبتين، وكان المشي مؤلمًا للغاية. سمح لنا التشخيص الجيني باستهداف المسار الجزيئي الصحيح الكامن وراء حالته".

منذ أن بدأ المريض بتلقي العلاج المضاد لعامل نخر الورم، لم تظهر عليه أي أعراض منذ ما يقرب من سبع سنوات. واختتم أودا حديثه قائلاً: "بصفتي طبيبًا وعالمًا، يسعدني أن أحظى بفرصة التأثير إيجابًا على حياة أحد المرضى من خلال بحثنا".