تفعيل المناعة الفطرية: تم تحديد جزء مهم من الآلية

تمكن باحثو جامعة لودفيج ماكسيميليان من فك شفرة التفاعل المعقد بين العديد من الإنزيمات حول مستقبل المناعة الفطري TLR7، والذي يلعب دورًا مهمًا في حماية أجسامنا من الفيروسات.

يلعب مستقبل TLR7، الموجود على الخلايا الشجيرية في جهازنا المناعي، دورًا حاسمًا في دفاعنا الطبيعي ضد الفيروسات. يتعرف TLR7 على الحمض النووي الريبي الفيروسي أحادي السلسلة وغيره من الحمض النووي الريبي الغريب وينشط إطلاق الوسطاء الالتهابيين. يلعب خلل هذا المستقبل أيضًا دورًا رئيسيًا في أمراض المناعة الذاتية، مما يجعل فهم آلية تنشيط TLR7 وتعديلها بشكل مثالي أكثر أهمية.

تمكن الباحثون بقيادة البروفيسور فيت هورنونج ومارلين بيروتي من مركز علم الوراثة في ميونيخ وقسم الكيمياء الحيوية في جامعة لودفيج ماكسيميليان من الخوض في آلية التنشيط المعقدة. كان من المعروف من الدراسات السابقة أن جزيئات الحمض النووي الريبي المعقدة يجب قطعها حتى يتمكن المستقبل من التعرف عليها.

باستخدام مجموعة من التقنيات من علم الأحياء الخلوي إلى المجهر الإلكتروني بالتبريد، اكتشف باحثو جامعة لويولا ماريماونت كيفية معالجة الحمض النووي الريبي الغريب أحادي السلسلة للكشف عن TLR7. وقد نُشر عملهم في مجلة المناعة.

تشارك العديد من الإنزيمات في التعرف على الحمض النووي الريبي الغريب

أثناء التطور، تخصص الجهاز المناعي في التعرف على مسببات الأمراض من خلال مادتها الوراثية. على سبيل المثال، يتم تحفيز مستقبل المناعة الفطري TLR7 بواسطة الحمض النووي الريبي الفيروسي. يمكننا أن نفكر في الحمض النووي الريبي الفيروسي كخيوط طويلة من الجزيئات التي تكون كبيرة جدًا بحيث لا يمكن التعرف عليها كربيطات لـ TLR7. وهنا يأتي دور النوكليازات، وهي أدوات قطع جزيئية تقطع "خيط الحمض النووي الريبي" إلى قطع صغيرة.

تقطع النوكليازات النهائية جزيئات الحمض النووي الريبي من المنتصف مثل المقص، بينما تقطع النوكليازات الخارجية الخيط من أحد الطرفين إلى الطرف الآخر. وتولد هذه العملية قطعًا مختلفة من الحمض النووي الريبي يمكنها الآن الارتباط بجيبين مختلفين من مستقبل TLR7. وفقط عندما يتم احتلال جيبي ربط المستقبلين بهذه القطع من الحمض النووي الريبي يتم تشغيل سلسلة إشارات، مما ينشط الخلية ويسبب حالة إنذار.

صورة بيانية. المصدر: Immunity (2024). DOI: 10.1016/j.immuni.2024.04.010

اكتشف الباحثون أن التعرف على الحمض النووي الريبي TLR7 يتطلب نشاط إنزيم نوكلياز RNase T2، والذي يعمل بالاشتراك مع إنزيمي النوكلياز الخارجيين PLD3 وPLD4 (فوسفوليباز D3 وD4). يقول هورنونج: "على الرغم من أنه كان من المعروف أن هذه الإنزيمات يمكنها تحلل الحمض النووي الريبي، فقد أثبتنا الآن أنها تتفاعل وبالتالي تنشط TLR7".

موازنة الجهاز المناعي

اكتشف الباحثون أيضًا أن إنزيمي النوكلياز الخارجيين PLD يلعبان دورًا مزدوجًا في الخلايا المناعية. في حالة TLR7، يكون لها تأثير مؤيد للالتهابات، بينما في حالة مستقبل TLR آخر، TLR9، يكون لها تأثير مضاد للالتهابات. يوضح بيروتي: "يشير هذا الدور المزدوج لإنزيمات PLD إلى توازن منسق بدقة للتحكم في الاستجابات المناعية المناسبة".

قد يعمل التحفيز والتثبيط المتزامن للالتهاب بواسطة هذه الإنزيمات كآلية وقائية مهمة لمنع الخلل في النظام. إن الدور الذي قد تلعبه الإنزيمات الأخرى في مسار الإشارة هذا وما إذا كانت الجزيئات المعنية مناسبة كأهداف للعلاج سيكون موضوعًا لمزيد من البحث.