RSPO2: "محرك" جديد لسرطان البروستاتا النقيلي

أظهرت دراسة جديدة أن التغيرات في جين RSPO2 تحدث لدى نسبة كبيرة من مرضى سرطان البروستاتا النقيلي، وترتبط بمسار أكثر عدوانية للمرض. يُعزز RSPO2 برامج التحول الظهاري المتوسطي (EMT)، ويرتبط بالأنواع الفرعية "غير المرتبطة بالأندروجين"، ويمكن أن يدفع الورم لمقاومة العلاج الهرموني. نُشرت الدراسة في مجلة Oncotarget.

خلفية

• لماذا تعود إشارات Wnt؟ يُعد مسار Wnt/β-catenin أحد العوامل الرئيسية لمرونة الورم وهجرته ومقاومة الأدوية. تُعزز بروتينات عائلة R-spondin (RSPO1–4) إشارة Wnt عبر مستقبلات LGR4/5/6 عن طريق تثبيط ليجازات E3 RNF43/ZNRF3، وبالتالي الحفاظ على مستقبلات Wnt على الغشاء. وقد وُصف RSPO بأنه يمتلك آليات تضخيم إشارة تعتمد على LGR وآليات بديلة. هذا يجعل RSPO مُعدّلات مسرطنة واعدة.
• في البروستاتا، تُعد طفرات "Wnt الأساسية" نادرة، مما يشير إلى وجود مسارات تحويلية تعمل. تاريخيًا، وُجدت طفرات CTNNB1 (β-catenin) المباشرة في سرطان البروستاتا في حوالي 5% فقط من الأورام؛ كما أن تغيرات APC ليست سائدة. ومن هنا يأتي الاهتمام بإضافات Wnt - مثل RSPO-LGR-RNF43/ZNRF3 - التي يمكنها تنشيط المسار دون طفرات تقليدية.
• السياق السريري: تجنب الاعتماد على الأندروجين. يعتمد العلاج الحالي على حصار مستقبلات الأندروجين (AR)، ولكن بعض الأورام تحت ضغط العلاج تتحول إلى أنماط ظاهرية مستقلة عن مستقبلات الأندروجين (بما في ذلك سرطان البروستاتا السلبي المزدوج، DNPC). يتميز سرطان البروستاتا السلبي المزدوج بتحولات نحو Wnt/β-catenin، وHGF/MET، وFGF/MAPK - ويرتبط ذلك بالنقائل والمقاومة.
• لماذا يُعدّ RSPO2 محور الاهتمام؟ قارنت تحليلات جديدة لمجموعات كبيرة من مرضى سرطان البروستاتا النقيلي عائلة RSPO. وتبيّن أن تغيرات RSPO2 أكثر شيوعًا من RSPOs الأخرى وبعض عقد Wnt، وترتبط بمسار أكثر عدوانية، مما يجعل RSPO2 مرشحًا قويًا لتحفيز تطور المرض. وُضّحت هذه النتائج في ورقة Oncotarget الأصلية ، ونُشرت في News-Medical.
• التداعيات العلاجية وحدود هذا المجال. تبدو فكرة استهداف Wnt/RSPO جذابة (مثل مثبطات PORCN مثل WNT974/LGK974 أو الأجسام المضادة لـ Frizzled)، إلا أن التجارب السريرية غالبًا ما كانت محدودة بسبب السمية (بما في ذلك آثار العظام) وضيق الفترات العلاجية، مما يدفعنا للبحث عن المزيد من العقد "الموضعية"، مثل RSPO2.
• أساسٌ أساسيٌّ لتصميم الأدوية. تُظهر الدراسات البنيوية الحديثة على LGR4–RSPO2–ZNRF3 كيف تُعيد هذه المُركّبات ترتيب تكويناتها وتُطلق إشارات Wnt، مُقدّمةً بذلك أدلةً جزيئيةً لتصميم الأجسام المُضادة/المُثبّطات ضدّ وحدة RSPO.

ماذا فعلوا؟

حلل العلماء مجموعات جينومية كبيرة من سرطان البروستاتا الأولي والنقيلي (بما في ذلك SU2C-2019)، وقارنوا أربعة أعضاء من عائلة R-spondin (RSPO1/2/3/4) بالمكونات الرئيسية لمسار Wnt/β-catenin (APC، CTNNB1). ثم اختبروا تأثير RSPO2 في النماذج المخبرية: التعبير عن مسارات الإشارات، والتكاثر، وجينات علامة EMT، بالإضافة إلى الاختلافات الهيكلية لبروتين RSPO2 عن غيره من R-spondins.

النتائج الرئيسية

• يُعدّ جين RSPO2 الأكثر تغيُّرًا بين أفراد العائلة. في سرطان البروستاتا النقيلي، وُجد تضخيم RSPO2 لدى حوالي 22% من مرضى SU2C، وهو أعلى من تواتر تغيُّرات CTNNB1، ومُماثل/أعلى من APC. إجمالًا، وعبر 16 مجموعة بيانات، يُعدّ جين RSPO2 الأكثر تغيُّرًا بين أفراد العائلة.
• بقاء أسوأ وسمات "خبيثة". أظهر حاملو تضخيم RSPO2 معايير غير مواتية أكثر (بقاء خاليًا من المرض/التقدم)، ونسبة أعلى من TMB واختلالًا في الصيغة الصبغية؛ وكان تضخيم RSPO2 أكثر شيوعًا في النقائل منه في الأورام الأولية.
• تفعيل "وضع الهجرة". في نماذج الخلايا، أدى الإفراط في التعبير عن RSPO2 إلى تعزيز مسار EMT وعوامل النسخ ZEB1/ZEB2/TWIST1؛ ولم يُلاحظ هذا التأثير مع الإفراط في التعبير عن CTNNB1 في ظل نفس الظروف.
• التحول من الاعتماد على مستقبلات الأندروجين. وفقًا لبيانات النسخ الجيني، ارتبط RSPO2 سلبًا بنشاط مستقبلات الأندروجين وعلامات الأنواع الفرعية لمستقبلات الأندروجين، وفي المقابل، ارتبط إيجابًا بالإشارات والعوامل المميزة للنوع الفرعي "السلبي المزدوج" (DNPC)، الذي لا يعتمد على مستقبلات الأندروجين، وغالبًا ما يرتبط بمقاومة العلاج.

لماذا هذا مهم؟

بُني علاج سرطان البروستاتا النقيلي على حصار مستقبلات الأندروجين لعقود. لكن بعض الأورام تُطوّر سلوكًا مستقلًا عن مستقبلات الأندروجين (بما في ذلك DNPC)، حيث تلعب مسارات بديلة (FGF/MAPK، Wnt، إلخ) الدور الرئيسي - وهذه هي الحالات التي تستجيب بشكل أسوأ لمضادات الأندروجين القياسية. يُضيف البحث الجديد RSPO2 إلى قائمة العوامل المُحتملة المُسببة لهذا التحول، ويُفسر سبب ازدياد انتشار المرض ومقاومته للعلاج لدى بعض المرضى.

سياق مختصر: ما هو RSPO؟

بروتينات R-spondin (RSPO1–4) هي مُعدّلات مُفرَزة لمسار Wnt: عبر مستقبلات LGR4/5/6 وربطات ZNRF3/RNF43، تُعزّز هذه البروتينات توافر مستقبلات Wnt على الغشاء، وبالتالي تُعزّز إشارات β-catenin. يُعتبر بروتينا RSPO2/RSPO3 الأكثر نشاطًا، ويمكنهما العمل حتى خارج الآلية التقليدية المعتمدة على LGR. في علم الأورام، وُصفت إعادة ترتيب RSPO والإفراط في التعبير عنه في العديد من أنواع الأورام.

ماذا يمكن أن يقدم هذا للمرضى؟

• هدف جديد. RSPO2 هو بروتين مُفرز؛ ويؤكد المؤلفون صراحةً أن منع الأجسام المضادة أو الأدوية المشابهة قد يكون مفيدًا لقمع الأورام المعتمدة على RSPO2 وقد يكمل/يحل محل أساليب استهداف Wnt، والتي لا تزال محدودة.
• مؤشر حيوي للتقسيم الطبقي. قد يساعد تضخيم/زيادة تحميل RSPO2 في تحديد المرضى المعرضين لخطر مسار مستقل عن مستقبلات الأندروجين، والذين ينبغي النظر في استخدام تركيبات بديلة ومراقبة دقيقة لهم في وقت مبكر. يتطلب هذا التحقق السريري.

قيود

يعتمد هذا بشكل أساسي على تحليل الارتباط في مجموعات كبيرة، بالإضافة إلى تجارب مخبرية. لا يزال هذا العمل بحاجة إلى اختبار سريري: إلى أي مدى يُحسّن تثبيط RSPO2 معدلات البقاء على قيد الحياة، وكيفية استهداف هذه العقدة بأمان لدى البشر.

المصادر: مقال رئيسي في Oncotarget (نُشر في 25 يوليو 2025) ومقال إخباري (11 أغسطس 2025)؛ مراجعة لدور RSPO في علم الأورام؛ مواد حول النوع الفرعي لسرطان البروستاتا المستقل عن مستقبلات الأندروجين/DNPC. https://doi.org/10.18632/oncotarget.28758