قد يؤدي العلاج التجريبي إلى التوصل إلى دواء مضاد للفيروسات يناسب الجميع

وُصف علاج تجريبي واسع النطاق مضاد للفيروسات في مجلة "ساينس ترانسليشنال ميديسن": يتم توصيل مجموعة من 10 جينات قابلة للتحريض بواسطة الإنترفيرون (ISGs) إلى الخلايا عبر الحمض النووي الريبوزي المرسال (mRNA) في الجسيمات النانوية الدهنية. أدى هذا "التنشيط" قصير المدى للبروتينات المضادة للفيروسات إلى إيقاف تكاثر الفيروسات في المزارع الخلوية، وإضعاف المرض لدى الهامستر والفئران المصابة بالإنفلونزا وفيروس كورونا المستجد (SARS-CoV-2). يستمر التأثير لمدة 3-4 أيام تقريبًا، وهو مُصمم كأداة للحماية السريعة من تفشي الفيروسات المجهولة.

خلفية

لماذا يُفترض وجود مضاد فيروسات "عالمي" أصلاً؟
عادةً ما تستهدف الأدوية واللقاحات التقليدية فيروسًا و/أو سلالة محددة. وهذا يُخلّف "ثغرة" في الأسابيع الأولى من تفشي مسببات الأمراض الجديدة وظهور المقاومة. لذلك، يتزايد الاهتمام بمضادات الفيروسات الموجهة للمضيف - وهي أدوية تُفعّل أو تُعدّل مسارات دفاعه الذاتية، ما يُوفّر طيفًا واسعًا من الفعالية. قد يصعب على طفرات الفيروسات تجاوز هذه الأساليب، وقد تنجح حتى تتوفّر أدوية ولقاحات مُوجّهة.

حماية الإنترفيرون وISG هما "الدرع" الطبيعي للخلية.
تُحفّز الإنترفيرونات من النوع الأول التعبير عن مئات الجينات المُحفّزة بالإنترفيرون (ISG)، والتي يُساهم عملها المُشترك في تثبيط الفيروس في مراحل مُختلفة من دورة حياته. بالنسبة للعديد من الجينات المُحفّزة بالإنترفيرون، آلياتها معروفة (MxA، OAS/RNase L، IFIT، إلخ)، وبالنسبة للبعض الآخر، لا تزال قيد الدراسة، لكن مبدأ "الجدار مُتعدد العوامل" راسخ. تبدو فكرة "التفعيل المُؤقت" لجوهر هذا البرنامج اصطناعيًا منطقية.

تجربة طبيعية بشرية: نقص ISG15.
أشارت ملاحظات الأشخاص المصابين بنقص ISG15 الوراثي إلى الفرضية المحورية للبحث الجديد: في الخلايا البشرية، يُزيل غياب ISG15 تثبيط مُنظِّم USP18، ويؤدي إلى إطالة إشارة IFN-I؛ وتُظهر هذه الخلايا مقاومة متزايدة لعدد من الفيروسات (في الخلايا المزروعة والخلايا الأولية). يختلف هذا عن الفئران، ويُبرز خصوصية شبكة الإنترفيرون لكل نوع.

لماذا يُفترض وجود "مزيج" mRNA من عدة ISGs؟
تعمل كل ISGs على عقد مختلفة من الدورة الفيروسية؛ ويُوفر مزيج من عدة جينات، نظريًا، حاجزًا إضافيًا/تآزريًا، ويُقلل من احتمالية "تسلل" الفيروس. وقد وُصفت سوابق للقدرة الواسعة المضادة للفيروسات لكل ISGs، لكن التعبير المتوازي لعشرات ISGs الرئيسية هو محاولة لتقريب الخلية من الحالة الفسيولوجية "للاستعداد للإنترفيرون" دون إعطاء إنترفيرون جهازيًا وآثاره الجانبية.

توصيل الدواء إلى الرئة: لماذا هو صعب ومهم؟
بالنسبة لفيروسات الجهاز التنفسي، تُعدّ الحماية الموضعية في المجاري الهوائية هي الأمثل. تُعدّ الجسيمات النانوية الدهنية (LNPs) منصةً مثبتة لتوصيل الحمض النووي الريبي المرسال (mRNA)، إلا أن طريق الأنف/الاستنشاق يتطلب متطلبات خاصة: الاستقرار أثناء التبخير، والمرور عبر المخاط والمواد الخافضة للتوتر السطحي، وضبط التركيب (مثل PEG-lipid) وطريقة الإعطاء. وقد دُرست هذه الأمور بنشاط في السنوات الأخيرة.

كيف يختلف هذا العمل الجديد عن الجهود السابقة؟
قام الباحثون في مجلة "ساينس ترانسليشنال ميديسن" بتجميع مزيج متعدد الحمض النووي الريبوزي المرسال (mRNA) من 10 بروتينات ISG في تركيبة LNP واحدة، وحقنوه موضعيًا في الجهاز التنفسي للقوارض، وأظهروا فعالية مضادة للفيروسات واسعة النطاق قصيرة المدى (3-4 أيام تقريبًا) ضد الإنفلونزا وفيروس كورونا المستجد (SARS-CoV-2) - وقائيًا وعلاجيًا في النموذج. من الناحية النظرية، يُعد هذا بمثابة جسر إلى الأيام الأولى لتفشي المرض، في حين لا يوجد علاج محدد.

قيود النهج وأسئلة مستقبلية.
لا يزال هذا النهج في مرحلة ما قبل السريرية (على الخلايا، الفئران، الهامستر)؛ ويتطلب تحسين توصيل الدواء إلى الرئتين، ودراسة علم السموم، وتواتر "إعادة شحن" الحماية دون التهاب مفرط، والتوافق مع تكوين المناعة التكيفية. يشهد مجال العلاج الموجه للمضيف تطورًا نشطًا، ولكنه يتطلب توازنًا دقيقًا بين الكفاءة والسلامة.

فكرة مستوحاة من خلل مناعي نادر

يعتمد هذا البحث على ملاحظات الأشخاص المصابين بنقص ISG15: مسار الإنترفيرون من النوع الأول لديهم نشط بشكل طفيف بشكل مزمن، وخلاياهم مقاومة بشكل مفاجئ للعديد من الفيروسات. قرر فريق دوشامب بوجونوفيتش عدم تعطيل ISG15 (الذي قد يُسبب عشرات الآثار الجانبية)، بل "تفعيل" اثني عشر بروتينًا رئيسيًا من بروتينات ISG بشكل انتقائي، والتي تُوفر الدرع الرئيسي المضاد للفيروسات.

كيف يعمل النموذج الأولي

• تحتوي جسيمات نانوية دهنية واحدة على 10 mRNAs تشفر ISGs المحددة.
• وبعد دخولها إلى الخلايا، تقوم بتصنيع عشرة "حراس" للمناعة الفطرية لعدة ساعات أو أيام، مما يخلق حالة مؤقتة مضادة للفيروسات.
• الفكرة الرئيسية: جرعة منخفضة وتعبير قصير → التهاب أقل من الأشخاص الذين يعانون من عيب خلقي في الجين ISG15، ولكن بما يكفي لإبقاء الفيروس تحت السيطرة.

ما تم عرضه في العمل

• في المختبر: حماية الخلايا من الفيروسات المختلفة؛ ولم يجد المؤلفون "حتى الآن فيروسًا يمكنه اختراق" مثل هذا الحاجز (تحذير: يتعلق الأمر بزراعة الخلايا).
• في الجسم الحي (القوارض): عند إعطائه بشكل وقائي على شكل قطرات "في الرئتين من خلال الأنف"، قلل الدواء من تكرار المرض وشدته أثناء الإصابة بالإنفلونزا وفيروس كورونا المستجد.
• المدة: حوالي 3-4 أيام من الحماية؛ ويضع المؤلفون هذه المدة كـ"جسر" للمجموعات المعرضة للخطر (العاملين في المجال الطبي، ودور رعاية المسنين، وأسر المرضى) في الأيام الأولى من تفشي المرض.

لماذا هذا مهم؟

معظم الأدوية واللقاحات المضادة للفيروسات مُخصصة لمُمْرِض واحد. يُتيح النهج الجيني المُعتمد على المُضيف فرصةً لتحقيق طيف واسع من الفعالية، حتى في حال عدم تحديد المُمْرِض بعد. في الوقت نفسه، لا يُؤثر التنشيط المؤقت للحماية الفطرية على تكوين الذاكرة (المناعة التكيفية) للفيروس نفسه.

القيود والأسئلة المفتوحة

• في الوقت الحالي، ما زال هذا الأمر في مرحلة ما قبل السريرية: خلايا، فئران، هامستر. لا يزال أمامنا طريق طويل للوصول إلى الناس.
• يعد توصيل الجسيمات النانوية إلى الرئتين بمثابة عنق زجاجة: نحن بحاجة إلى تحسين كفاءة وصول الجسيمات النانوية إلى الخلايا الصحيحة.
• نافذة الفعالية والسلامة: ما مدى ثبات التأثير ضد سلالات وعائلات مختلفة من الفيروسات؟ كم مرة يُمكن "إعادة شحن" المناعة دون التهاب مفرط؟
• الصراعات على المصالح والملكية الفكرية: طلب براءة اختراع للمجموعة 10 ISG (كلية طب إيكان في جبل سيناء) ومشاركة المؤلف في شركة Lab11 Therapeutics الناشئة.

السياق: لماذا "يعمل" بهذه الطريقة على الإطلاق؟

لدى البشر المصابين بنقص ISG15، تُظهر الخلايا استجابةً مُعززةً للإنترفيرون دون زيادة في قابلية الجسم للتأثر بالفيروسات (على عكس الفئران). شكّلت هذه الملاحظات أساس الفرضية القائلة بأنه من خلال تفعيل "جوهر" حماية الإنترفيرون (10 ISG) بشكل معتدل وسريع، يُمكن الحصول على حاجز شامل دون التهاب مزمن.

ماذا بعد؟

يصف المؤلفون هذه التقنية بأنها مرشحة "للأيام الأولى" للجائحة القادمة - درع عالمي بينما يطور العالم لقاحات وأدوية موجهة. تتمثل الخطوات الفورية في تحسين عملية التوصيل، وتقييم السمية ومدة الحماية، ثم مناقشة التجارب البشرية المبكرة. سيتطلب التبني واسع النطاق تكرارًا مستقلًا وحوارًا تنظيميًا.

المصدر: مقال في مجلة ساينس للطب الانتقالي (١٣ أغسطس ٢٠٢٥) وبيان صحفي صادر عن المركز الطبي بجامعة كولومبيا. DOI: ١٠.١١٢٦/scitranslmed.adx57