عندما يهم من أين حصلت على جينك: كيف يغير "الأصل الأبوي" سماتنا

يمكن أن يختلف سلوك حرف الحمض النووي نفسه تبعًا لمصدره، سواءً كان من الأم أو الأب. يُسمى هذا بتأثير الأصل الأبوي (POE). ومن الأمثلة الشائعة على ذلك البصمة الوراثية: ففي بعض أجزاء الجينوم، لا تعمل إلا نسخة الأم أو الأب من الجين. تُظهر دراسة جديدة نُشرت في مجلة "نيتشر" أن لهذه التأثيرات آثارًا كبيرة على النمو، والتمثيل الغذائي، وغيرها من الصفات المعقدة - وقد حدث هذا لدى مئات الآلاف من الأشخاص، حتى بدون الحمض النووي لوالديهم.

لماذا هذا مهم؟

تفترض معظم الدراسات الجينية نموذجًا بسيطًا: يعتمد تأثير المتغير فقط على عدد نسخه التي لديك (0 أو 1 أو 2) - ولا يهم من ورثت منه تلك النسخ. لكن الطبيعة تلعب أحيانًا لعبة أكثر دهاءً. وفقًا لفرضية "الصراع الأبوي" للتطور، من المرجح أن "تدفع" الأليلات الأبوية النسل إلى النمو بشكل أطول واستهلاك الموارد، بينما من المرجح أن تحافظ الأليلات الأمومية عليهم. إذا كان هذا صحيحًا، فيجب أن نرى آثارًا متعارضة لمتغيرات "الأم" و"الأب" في السمات المتعلقة بالنمو والتمثيل الغذائي. حتى الآن، كانت هناك بيانات قليلة مقنعة حول مجموعة واسعة من السمات: تحتوي البنوك الحيوية على الأنماط الجينية للمشاركين، ولكنها عادةً لا تحتوي على الأنماط الجينية لأمهاتهم وآبائهم.

الحيلة الرئيسية: كيفية فهم أصل الأليل دون معرفة النمط الجيني للوالدين

اقترح المؤلفون طريقةً أنيقةً لـ"الآباء البدلاء". أولاً، يُخيطون الكروموسومات البشرية في شريطين طويلين من النمط الوراثي - يُمثلان عادةً النصفين "الأيسر" و"الأيمن" من الجينوم. ثم يكتشفون أيًا من هذين الشريطين يتوافق غالبًا مع مجموعة من الأقارب من جهة الأم أو الأب. ولهذا الغرض، يستخدمون:

• تطابقات على الكروموسوم X في الذكور والحمض النووي للميتوكوندريا (دائمًا الأمومي) لتمييز "الجانب الأمومي"؛
• معلومات حول الاختلافات بين الجنسين في خريطة إعادة التركيب الجيني للأشقاء لتصنيف المناطق على أنها أمومية أو أبوية؛
• "التقسيم المرحلي" بين الكروموسومات عبر المناطق المشتركة مع أبناء العمومة من الدرجة الأولى/الثانية في البنك الحيوي.

بهذه الطريقة، تمكنوا من تحديد الأصل الأبوي للأليلات لدى 109,385 مشاركًا في البنك الحيوي البريطاني - دون وجود نمط وراثي واحد للوالدين. ثم تحققوا من النتائج في البنك الحيوي الإستوني (ما يصل إلى 85,050 شخصًا) ومجموعة موبا النرويجية (42,346 طفلًا مع والديهم).

ماذا كنت تبحث عنه بالضبط؟

أجرى الفريق مسحين كبيرين للجينوم:

1. 59 سمة معقدة (الطول، مؤشر كتلة الجسم، مرض السكري من النوع 2، نسبة الدهون في الدم، وما إلى ذلك) - مقارنة مدى قوة كل متغير إذا كان موروثًا من الأم مقابل الأب.
2. >14000 pQTL - التأثيرات الجينية على مستويات البروتين في الدم.

الهدف: العثور على المناطق التي تنتج فيها نسخ "الأم" و"الأب" تأثيرات مختلفة، وحتى معاكسة.

النتائج الرئيسية

• وُجدت أكثر من 30 إشارة قوية لتأثير البويضات عبر السمات والبروتينات، مع وجود نسبة كبيرة منها في النمو/IGF-1 والأيض (مثل داء السكري من النوع الثاني والدهون الثلاثية). في أكثر من ثلث المواقع الجينية، كانت تأثيرات أليلات "الأم" و"الأب" في اتجاهين متعاكسين ، تمامًا كما تنبأت فرضية الصراع.
• وقد تم التحقق من صحة النتائج بشكل مثير للإعجاب: حيث تم تأكيد حوالي 87% من الارتباطات التي تم اختبارها في مجموعات مستقلة.
• ينطبق النهج الخالي من الوالدين على البنوك الحيوية: فقد أدى إلى زيادة عينة البنك الحيوي في المملكة المتحدة إلى حوالي 109000 شخص، وعند دمجه مع التكرارات، أسفر عن تحليل لما يصل إلى 236781 مشاركًا.

ماذا يعني هذا عمليا؟

• علم الوراثة الطبية. بالنسبة لعدد من السمات، يمكن تحسين التنبؤات من النماذج متعددة الجينات بمراعاة من ورث الأليل. تخيل شخصين يحملان متغيرات متطابقة، لكن أحدهما ورث "الخطر" من والدته، والآخر من والده. قد تختلف المخاطر الفعلية، خاصةً فيما يتعلق بالأنماط الظاهرية الأيضية.
• علم الأحياء النمائي. في البيانات الحقيقية لدى البشر، نلاحظ بصمةً على "مساومة" تطورية راسخة بين استراتيجيات الوالدين: النمو، والطاقة، والاحتياطيات. هذا ليس مجرد بصمة "معتادة"؛ فبعض تأثيرات ما بعد الولادة تنشأ خارج مجموعات البصمة التقليدية، مما يُشير إلى آليات إضافية (التنظيم في حالة الغيبوبة، والتأثيرات البيئية، والتربية الأبوية).
• البنوك الحيوية وعلم الأوبئة. ظهرت أدوات لتعلم تحليل الجينوم متعدد الأشكال (POE) في مجموعات بيانات ضخمة لا تتوفر فيها الأنماط الجينية العائلية. وهذا يفتح المجال لإعادة تقييم إشارات دراسات الجينوم واسعة النطاق (GWAS) المعروفة من منظور التأثيرات الأمومية/الأبوية.

إخلاءات المسؤولية الهامة

• على الرغم من أن جزءًا من خلل ما بعد الولادة يُفسر بالبصمة الوراثية، إلا أنه ليس كليًا - فالقنوات البيئية (رعاية الوالدين، والعوامل داخل الرحم) ممكنة أيضًا. من الصعب فصلها تمامًا حتى مع استخدام الأساليب الحديثة.
• إن التأثيرات، كما هو الحال في دراسات ارتباط الجينوم الكامل التقليدية، صغيرة الحجم: فهي عبارة عن ضربات في صورة متعددة الجينات، وليست "تبديلات القدر".
• تتطلب هذه الطريقة مرحلة ذات جودة جيدة وعددًا كافيًا من الأقارب في قاعدة البيانات؛ في المجتمعات التي تكون فيها البنوك الحيوية أصغر حجمًا، قد يكون "وضع العلامات" على الآباء أكثر صعوبة.

ماذا بعد؟

دمج POE في المخاطر متعددة الجينات لأمراض محددة (داء السكري من النوع 2، واضطرابات شحميات الدم) واختبار ما إذا كان هذا يحسن من تصنيف المخاطر في العيادة. 2) ربط مواقع POE مع خرائط البصمة والمثيلة والتعبير الخاصة بالأنسجة لفهم الآلية. 3) توسيع النهج ليشمل مجموعات سكانية أكثر تنوعًا حيث تختلف أنماط القرابة وترددات الأليلات.

خاتمة

يُظهر هذا العمل بشكلٍ مُقنع أنه في علم الوراثة البشرية، لا يقتصر الأمر على مجموعة الأليلات فحسب، بل أيضًا على مصدرها. بالنسبة لعددٍ من السمات الرئيسية، من الطول إلى استقلاب الدهون، يُغيّر الأصل الأبوي المعادلة بشكلٍ كبير. والآن لدينا طريقةٌ هائلةٌ لتفسير هذا - حتى عندما لا نجد جينات الوالدين.