ليست طفرات جديدة، بل تقوية للطفرات القديمة: كيف تُسرّع المواد المسرطنة الخارجية من انتشار السرطان

نشر علماء من جامعة مينيسوتا والمعهد الوطني للسرطان (NCI) تحليلاً شاملاً في Cell Reports يظهر أن التعرض للمواد المسرطنة الشائعة لا يولد توقيعات طفرات فريدة، بل يعزز عمليات تراكم الطفرات الذاتية الموجودة مثل إزالة الأمين المرتبط بالعمر ونشاط APOBEC.

لماذا هذا مهم؟

حتى الآن، كان يُعتقد أن كل مادة مسرطنة تترك بصمة طفرية خاصة بها في الحمض النووي، مما يسمح بتتبع مساهمتها في تطور الورم. يقدم هذا البحث وجهة نظر مختلفة: فالعديد من الملوثات البيئية والعوامل الكيميائية، بدلًا من خلق "بصمات" جديدة، تعمل فقط على تسريع الآليات الأساسية العاملة بالفعل في الخلايا البشرية.

البيانات والمنهجية

• العينات: أكثر من 1200 ورم في الرئة والكبد والجلد من المرضى الذين تعرضوا لعوامل خارجية موثقة:
  • التدخين (البنزوبيرين والهيدروكربونات العطرية متعددة الحلقات الأخرى)
  • الاتصال المهني بالبلاستيك (الفوسجين)
  • مستويات عالية من تلوث الهواء (جسيمات PM2.5)
• التسلسل: تسلسل الإكسوم العميق (>200 ×) للكشف بشكل موثوق عن الطفرات الجسدية منخفضة التردد.
• تحليل التوقيع: تحليل أطياف الطفرات مع الأخذ بعين الاعتبار 60 توقيعًا قياسيًا من COSMIC (SBS1–SBS60)، بالإضافة إلى تقييم نشاط الإجهاد التكاثري والضرر التأكسدي.

النتائج الرئيسية

1. لم تُرصد أي بصمات جديدة من العوامل الخارجية. ولم يُربط البنزوبيرين، ولا الفوسجين، ولا الجسيمات الدقيقة بظهور أنماط طفرات فريدة.

2. تعزيز العمليات الخلفية. عوضًا عن ذلك، وُجدت زيادة تصل إلى الضعف في مساهمة ثلاثة تواقيع داخلية في جميع المجموعات:

   • SBS1 هو عملية نزع أمين تلقائي من 5-ميثيل السيتوزين إلى الثايمين الذي يتراكم مع تقدم العمر.

   • SBS5 هو توقيع الساعة للشيخوخة مع آلية كيميائية حيوية غير معروفة.

   • APOBEC (SBS2/SBS13) - تحرير السيتوزين بوساطة عائلة APOBEC من الإنزيمات.

3. الاستجابة للجرعة: في المرضى الذين تعرضوا لفترة أطول وأكثر كثافة (أكثر من 20 عامًا من التدخين أو سنوات عديدة من العمل في مصانع تصنيع البلاستيك)، زادت مساهمة هذه التوقيعات بشكل خطي (معامل الارتباط r = 0.68، p < 0.001).

4. السياق المناعي: يرتبط زيادة نشاط APOBEC بظهور المزيد من المستضدات الجديدة وزيادة تسلل الخلايا التائية السامة CD8⁺، مما قد يزيد من حساسية الأورام للعلاج المناعي.

تفسير النتائج

تُوضح الدكتورة ماندي سميث (المعهد الوطني للسرطان): "يُحدث بحثنا نقلة نوعية: فالمُسرطنات لا تعمل عن طريق إحداث طفرات خارجية، بل عن طريق تسريع "آليات" الطفرات الموجودة في الخلايا". ووفقًا لها، فإن هذا يفتح آفاقًا جديدة للوقاية والعلاج - إذ يتعين علينا السعي ليس فقط لتقليل العبء المُضرّ المباشر بالحمض النووي، بل أيضًا لإبطاء عمليات الطفرات الخلفية المرتبطة بالشيخوخة والتوتر.

النتائج السريرية والوبائية

• الوقاية. إن ازدياد الطفرات الجينية الخلفية يعني أهمية ليس فقط الحماية من عامل محدد، بل أيضًا تقليل الإجهاد الخلوي بشكل عام - العلاج بمضادات الأكسدة، وتصحيح نمط الحياة، والحد من الالتهابات المزمنة.
• مؤشر التعرض: يمكن استخدام مستوى مساهمات SBS1/SBS5/APOBEC لتقدير "الحمل الطفري" الإجمالي وتاريخ التعرض للسموم.
• الأهداف العلاجية: قد تعمل مثبطات APOBEC أو الأدوية التي تعمل على تثبيت مثيلة الحمض النووي على إبطاء تراكم الطفرات وتعزيز تأثير العلاج المناعي.

آفاق إجراء المزيد من البحوث

• التوليد في المختبر: دراسة كيفية تعديل المواد المسرطنة المختلفة لتعبير جين APOBEC ونشاط نازعة الهيدروجين الخلوية.
• المجموعات السريرية: التحقق من صحة مسرعات الطفرات في السكان الذين لديهم مستويات مختلفة من تلوث الهواء والنظام الغذائي وتاريخ التدخين.
• التدخلات المركبة: تطوير استراتيجيات تجمع بين تقليل التعرض والحماية بمضادات الأكسدة وتعديل التوقيعات الطفرية النشطة.

وفي المناقشة، يسلط المؤلفون الضوء على النقاط الرئيسية التالية:

• إعادة التفكير في البصمات الطفرية
  "تشير بياناتنا إلى أنه بدلاً من اكتشاف توقيعات طفرية "جديدة" من العوامل الخارجية، فإن المواد المسرطنة تعمل بشكل أساسي على تسريع العمليات الخلفية الموجودة بالفعل لتراكم الطفرات"، كما تلاحظ الدكتورة ماندي سميث (المعهد الوطني للسرطان).

• التأثير على الوقاية والعلاج
  "هذا يعني أنه بالإضافة إلى تقليل التعرض للسموم، نحتاج إلى تطوير أساليب لإبطاء الآليات الطفرية الذاتية - على سبيل المثال، من خلال الحماية المضادة للأكسدة أو مثبطات APOBEC"، يضيف المؤلف المشارك البروفيسور جون إدواردز (جامعة مينيسوتا).

• 
  "إن زيادة نشاط APOBEC يؤدي إلى ظهور مستضدات جديدة وزيادة تسلل خلايا CD8⁺ T، مما قد يجعل هذه الأورام أكثر حساسية للعلاج المناعي"، كما قالت الدكتورة سارة لي من المعهد الوطني للسرطان.

تظهر هذه الدراسة أن أساليب التسلسل وتحليل توقيع الطفرة أصبحت أداة قوية لفهم ليس فقط علم الوراثة الوراثية ولكن أيضًا التأثير البيئي على تسريع عمليات الطفرة الذاتية، مما يفتح اتجاهات جديدة في مكافحة السرطان.