الستاتينات لعلاج سرطان القولون والمستقيم: كيف تعمل أدوية الكوليسترول على تثبيط مسار Wnt/β-Catenin وتقليص الأورام

أظهر الباحثون أن الستاتينات التقليدية (وخاصةً سيمفاستاتين) تُثبِّط مسار Wnt/β-catenin الرئيسي المُسبِّب للسرطان في نماذج سرطان القولون والمستقيم، وتُغيِّر توازن بروتيني SATB1/SATB2 نحو نمط ظاهري أقل عدوانية، وتُخفِّض كتلة الورم لدى الفئران دون آثار جانبية ملحوظة. نُشر هذا العمل في مجلة Oncotarget.

خلفية

• لماذا يُستهدف مسار Wnt/β-catenin؟ تتميز الغالبية العظمى من سرطانات القولون والمستقيم بتنشيط إشارات Wnt؛ ففي أكثر من 80% من الحالات، توجد طفرات في خلايا APC، وفي حالات أقل، في CTNNB1 وبروتينات أخرى. بروتين Wnt هو الذي يُحفز الورم الغدي ويدعم النمو الخبيث، ولكن تثبيطه المباشر غالبًا ما يُؤدي إلى السمية.
• مشكلة مثبطات Wnt المباشرة: أظهرت الدراسات ما قبل السريرية والدراسات السريرية المبكرة أن الأدوية من فئة مثبطات PORCN (مثل WNT974/LGK974) تسبب فقدان العظام، وهو أحد معوقات العلاج طويل الأمد. وهذا يدفع نحو طرق أكثر لطفًا و"غير مباشرة" لكبح Wnt.
• لماذا الستاتينات؟ منطق إعادة التمركز. تُعيق الستاتينات مسار الميفالونات (إنزيم اختزال HMG-CoA)، وبالتالي تُقلل من تخليق الإيزوبرينويدات اللازمة لبرنيلة راس/رو وعدد من المسارات المُسرطنة؛ وقد جُمعت بيانات كثيرة حول التأثيرات "المضادة للأيونات" للستاتينات في الخلايا والحيوانات. إلا أن التحليلات السريرية التلوية حول الخطر الإجمالي للإصابة بالسرطان تُعطي نتائج غامضة، مما استدعى إجراء المزيد من الدراسات الآلية.
• الارتباط بمنظمات الكروماتين "الخاصة". في سرطان القولون والمستقيم، يتصرف بروتينا SATB1 وSATB2 بطرق متعاكسة: يرتبط SATB1 بغزو وتوقعات أسوأ، بينما يرتبط SATB2 بمسار أفضل ويُعدّ علامة تشخيصية/تنبؤية. في الوقت نفسه، يتقاطع SATB1 وظيفيًا مع β-catenin، مُشكّلًا حلقة نسخية "مغذية". هذا يجعل محور Wnt ↔ SATB1/SATB2 جذابًا للتدخل.
• ما الذي تضيفه هذه الورقة البحثية تحديدًا ؟ أظهر الباحثون في الخلايا والكرات ثلاثية الأبعاد والفئران أن الستاتينات تُخفّض مستويات بروتينات مسار Wnt الأساسية (بما في ذلك بيتا-كاتينين)، مع تثبيط SATB1 وتحويل النمط الظاهري إلى نمط أقل عدوانية؛ ويمكن عكس هذا التأثير بإضافة الميفالونات، مما يشير إلى دور سببي لمسار الميفالونات. هذه الآلية "غير المباشرة" المضادة لـ Wnt هي بالضبط ما نحتاجه، نظرًا لقيود مثبطات Wnt المباشرة.

ماذا فعلوا؟

أجرى فريق من الهند تحليلًا متعدد الأوميات لتأثير الستاتينات في نموذج سرطان القولون والمستقيم: تحليل الدهون + تحليل النسخ + تحليل البروتينات على سلالات خلوية (HCT15، HCT116، HT29)، وأجسام كروية ثلاثية الأبعاد، وتجارب حية على الفئران. يتركز الاهتمام الرئيسي على تأثير الستاتينات على مسار Wnt/β-catenin ومنظمات الكروماتين المرتبطة به SATB1/SATB2. في الاختبارات الخلوية، استُخدم سيمفاستاتين بشكل رئيسي (عادةً 10 ميكرومولار)، وفي التجارب على الحيوانات - سيمفاستاتين وروزوفاستاتين.

النتائج الرئيسية

• يتم إسكات إشارات Wnt على مستوى البروتين. يُظهر تسلسل الحمض النووي الريبي (RNA-seq) عدم وجود أي تحولات تُذكر في جينات Wnt الأساسية، لكن يُظهر تحليل البروتينات انخفاضًا في مستويات β-catenin وYAP وAXIN2 وTCF4 وغيرها من العوامل، بينما تبقى البروتينات المُنظِّمة (الأكتين وGAPDH) دون تغيير. يُشير هذا إلى تثبيط ما بعد النسخ لهذا المسار.
• انخفاض في مستوى SATB1، وارتفاع في مستوى SATB2/لا تغيير يُذكر. تُظهر اللطخات المناعية انخفاضًا في مستوى SATB1 المُسرطن، واتجاهًا نحو زيادة في مستوى SATB2، بما يتوافق مع "تحول" من حالة ميزانشيمية إلى حالة ظهارية (EMT → MET) في الكريات ثلاثية الأبعاد.
• إن التأثير يُشبه تأثير الستاتينات تمامًا. تُعيد إضافة الميفالونات (التي تتجاوز حجب اختزال HMG-CoA) مستويات بيتا-كاتينين وSATB1 إلى طبيعتها، وهو مؤشر واضح على أن التأثير الرئيسي يتم عبر مسار الميفالونات.
• في النماذج الحية، تقلّ الأورام. في فئران NOD-SCID التي حُقنت خلايا سرطان القولون والمستقيم تحت الجلد، أدى العلاج بالسيمفاستاتين أو الروزوفاستاتين إلى انخفاض ملحوظ في عبء الورم؛ وبالتوازي مع ذلك، انخفض مستوى SATB1 في الأورام. ويشير الباحثون إلى غياب أي آثار جانبية هامة.

لماذا هذا مهم؟

مسار Wnt/β-catenin هو "المحرك" للأورام الغدية وتطور سرطان القولون والمستقيم، إلا أن المثبطات المباشرة لنواة المسار سامة وصعبة التطبيق. الستاتينات، وهي أدوية معروفة ورخيصة، مرشحة لإعادة التموضع هنا: فهي تؤثر بشكل غير مباشر على Wnt، وتُخفّض مستوى SATB1 (المرتبط بسوء التشخيص)، وتُشكّل معًا نمطًا ظاهريًا مضادًا للأورام. يتوافق هذا مع أطروحات البيان الصحفي للمجلة حول إمكانية استخدام الستاتينات كإضافة إلى العلاج الحالي، وربما لاستراتيجيات الوقاية الأولية والثانوية في الفئات المعرضة للخطر.

تفاصيل وتحذيرات مهمة

• لا تزال هذه الدراسة في مراحلها السريرية الأولى. نحن نتحدث عن نماذج خلوية وفئران؛ ومن السابق لأوانه تطبيق النتائج على المرضى. هناك حاجة لتجارب سريرية عشوائية ذات نتائج بديلة و"ثابتة".
• الجرعة وعلم الأدوية. تناقش هذه الورقة البحثية أن المقارنة المختبرية لتركيز 10 ميكرومولار و40 ملغ/كغ (للسيمفاستاتين) في الجسم الحي غير قابلة للنقل المباشر: إذ إن أيض الكبد وتوزيعه وارتباطه بالبروتينات يقلل من التركيز المتاح. من المهم مراعاة ذلك قبل الترجمة السريرية.
• أليست جميع الستاتينات متشابهة؟ بيّنت الدراسات تأثيرات السيمفاستاتين والروزوفاستاتين؛ ومن المحتمل وجود اختلافات داخل الصنف (من حيث محبة الدهون، ونفاذية الأنسجة). هذه مهمة منفصلة لأبحاث مستقبلية.

ماذا بعد؟

يقترح المؤلفون اختبار توليفات من الستاتينات مع العلاج الكيميائي/الموجه لسرطان القولون والمستقيم، والتحقق من صحة جينات SATB1/SATB2 كعلامات استجابة، واختبار ما إذا كان التأثير "المضاد لـ Wnt" محفوظًا لدى المرضى ذوي الأنماط الطفرية المختلفة (APC، CTNNB1، إلخ). في حال تأكيد هذه الإشارات، سيتوفر لأطباء الأورام أداة متاحة لتحسين الأنظمة العلاجية القياسية.

المصدر: تريباثي س. وآخرون. تُظهر الستاتينات قدرةً مضادةً للأورام من خلال تعديل إشارات Wnt/β-catenin في سرطان القولون والمستقيم. Oncotarget 16 (2025): 562-581. https://doi.org/10.18632/oncotarget.28755