لقاح مضاد للأورام ضد "انهيار" جين KRAS: أولى النتائج المشجعة في علاج سرطان البنكرياس والقولون

نُشرت النتائج النهائية للمرحلة الأولى من تجربة AMPLIFY-201 في مجلة Nature Medicine: اللقاح الجاهز للاستخدام ELI-002 2P، المُحب للجراثيم، والذي يستهدف طفرات KRAS (G12D وG12R)، ويُوصَل مباشرةً إلى الغدد الليمفاوية عبر نقل الألبومين، حفّز استجابات قوية وطويلة الأمد للخلايا التائية لدى مرضى سرطان البنكرياس وسرطان القولون والمستقيم مع أدنى حد من المرض المتبقي بعد العلاج الموضعي. ارتبطت قوة الاستجابة المناعية بالنتائج السريرية: ففي المرضى ذوي الاستجابة التائية "العالية"، لم يتحقق متوسط البقاء على قيد الحياة دون انتكاس إشعاعي، ومتوسط البقاء على قيد الحياة بشكل عام، بينما في المرضى ذوي الاستجابة "المنخفضة"، بلغ 3.02 شهرًا و15.98 شهرًا على التوالي. لم تُرصد أي مؤشرات سلامة جديدة.

خلفية

• حاجة كبيرة لم تُلبَّ. بعد العلاج الجذري، يعود سرطان البنكرياس (PDAC) بكثرة: في بعض الحالات، يعاني ما بين 60% و80% من المرضى من انتكاسة خلال أول سنة أو سنتين. في كثير من الحالات، يمكن اكتشاف الانتكاس بواسطة اختبار ctDNA-MRD في وقت أبكر من التصوير - إذ تُنبئ الحالة الإيجابية لاختبار ctDNA باستمرار بانتكاس سريع للمرض وفرص نجاة أسوأ.
• لماذا KRAS؟ توجد طفرات مُحفِّزة لـ KRAS في أكثر من 85-90% من حالات سرطان البنكرياس الغدي الغليظ (PDAC) وحوالي 50% من حالات سرطان القولون والمستقيم. في الأنواع الفرعية من سرطان البنكرياس الغدي الغليظ، يُعدّ G12D (حوالي 40-45%) وG12R (حوالي 10-17%) الأكثر شيوعًا. هذا يعني أن استهداف الاستجابة المناعية لهذه المستضدات الجديدة "العامة" قد يُغطي نسبة كبيرة من المرضى.
• كيف يختلف اللقاح عن "أقراص KRAS"؟ تعمل مثبطات KRAS G12C فقط في نسبة نادرة من سرطان البنكرياس الغدي الكلوي (1-2%)، وبالنسبة لـ G12D/G12R، لا تزال المثبطات الكيميائية في مرحلة التجارب الأولية (مثل MRTX1133). لذلك، تبدو استراتيجية اللقاح - تحفيز الخلايا التائية للتعرف على أكثر متغيرات KRAS شيوعًا - عملية في علاج سرطان البنكرياس الغدي الكلوي/سرطان القولون والمستقيم.
• مجال التطبيق هو "الحد الأدنى من المرض المتبقي ". والمنطق هو أنه عندما يختفي الورم، ولكن تشير الحمض النووي الريبوزي منقوص الأكسجين/العلامات الحيوية إلى آثار المرض، يسهل على الجهاز المناعي اكتشاف الآفات المجهرية. ولهذا السبب، أُدرج AMPLIFY-201 في المرضى الذين لديهم الحد الأدنى من المرض المتبقي بعد العلاج الموضعي.
• التوصيل إلى الغدد الليمفاوية عن طريق "رفع الألبومين". في لقاح ELI-002، تُحوّل مستضدات ببتيد KRAS (G12D/R) والمادة المساعدة CpG-7909 إلى مُحبّة للزائدة: تلتصق "ذيول" الدهون بالألبومين و"تنقل" المُركّب إلى الغدد الليمفاوية، حيث تتشكل استجابة تائية أقوى مقارنةً باللقاحات الببتيدية التقليدية. وقد تم التحقق من صحة هذه المنصة (نقل الألبومين) قبل السريرية وفي المراحل المبكرة.
• لماذا يُنصح باستخدام لقاحات جاهزة للاستخدام وليس لقاحات مُخصصة؟ لقد أظهرت لقاحات mRNA المُخصصة لسرطان البنكرياس المُزمن مناعة ذاتية، ولكنها تتطلب إنتاجًا فرديًا ووقتًا كافيًا لكل مريض. يستخدم لقاح ELI-002 نُسَخًا جينية جاهزة "للعامة" من KRAS، لذا من المُحتمل أن يكون توسيع نطاق استخدامه أسهل وأسرع - وهي ميزة مهمة للعلاج المُساعد.
• أين العيادة الآن؟ أظهرت المرحلة الأولى من دراسة AMPLIFY-201 (ELI-002 2P) في مجلة Nature Medicine استجابةً عاليةً للـ T وارتباطها بنتائج مرضى سرطان البنكرياس القحفي/سرطان القولون والمستقيم بعد العلاج الموضعي. المرحلة الأولى والثانية من دراسة AMPLIFY-7P (نسخة موسعة بسبعة ببتيدات) قيد التنفيذ باستخدام التوزيع العشوائي مقابل المراقبة.

ما هو هذا اللقاح وكيف يعمل؟

ELI-002 2P هي مستضدات ببتيدية محبة للدهون (أمفيفيلية) لجين KRAS الطافر (G12D، G12R) + المادة المساعدة المحبة للدهون CpG-7909. تحتوي الجزيئات على ذيول دهنية "مخيطة" عليها، والتي ترتبط بالألبومين وتحمل المركب بعيدًا عن موقع الحقن إلى العقد اللمفاوية، حيث تلتقط الخلايا الشجيرية المستضد - وبهذه الطريقة تتشكل استجابة CD4⁺/CD8⁺ أقوى من لقاحات الببتيد التقليدية. يُعد KRAS هدفًا مناسبًا: تحدث الطفرات المحفزة في حوالي 93% من حالات سرطان الغدد الليمفاوية المحيطية (PDAC) وحوالي 50% من حالات سرطان القولون والمستقيم (CRC)، ويتم التعرف عليها من قبل العديد من أليلات HLA، ونادرًا ما تُفقد أثناء تطور الورم.

تصميم AMPLIFY-201

شملت الدراسة 25 مريضًا (20 مصابًا بسرطان البنكرياس القحفي، و5 مصابين بسرطان القولون والمستقيم) بعد علاج موضعي جذري، ولم تظهر عليهم أي علامات ورم في الصور، ولكن بقي لديهم حد أدنى من المرض المتبقي (MRD⁺) - وفقًا لـ ctDNA و/أو علامات الورم (CA19-9، CEA). أُعطي اللقاح كعلاج وحيد. اعتبارًا من تاريخ انتهاء الصلاحية (24 سبتمبر 2024)، بلغ متوسط مدة المتابعة 19.7 شهرًا؛ وتم إكمال زيارات البروتوكول في أغسطس 2024.

النتائج الرئيسية

• المناعة. 84% (21/25) من المرضى أنتجوا استجابات خلوية T خاصة بـ mKRAS؛ واستجاب 100% منهم للجرعتين الأقصى من المادة المساعدة. 71% حفزوا استجابات CD4⁺ وCD8⁺؛ وأظهرت الأغلبية ملفًا سامًا للخلايا (جرانزيم ب، بيرفورين) وذاكرة.
• عتبة الاستجابة "الفعّالة". كشف تحليل ROC عن عتبة زيادة قدرها 9.17 ضعفًا في استجابة T (مقارنةً بخط الأساس). في المرضى الذين تجاوزوا العتبة، لم يتم الوصول إلى متوسط البقاء على قيد الحياة دون انتكاس إشعاعي، مقارنةً بـ 3.02 شهرًا "أقل من العتبة" (معدل الخطورة 0.12؛ قيمة الاحتمال = 0.0002)؛ ولم يتم الوصول إلى متوسط البقاء على قيد الحياة الإجمالي، مقارنةً بـ 15.98 شهرًا (معدل الخطورة 0.23؛ قيمة الاحتمال = 0.0099).
• انتشار المستضد. لوحظ انتشار المستضد في 67% من الحالات، وهو ظهور الخلايا التائية لمستضدات الورم الفردية التي لم تُدرج في اللقاح. هذه علامة على أن الهجوم الأساسي على KRAS قد "أدى إلى تضخيم" المناعة المضادة للأورام.
• السلامة: لم يتم تحديد أي إشارات سمية جديدة أثناء المراقبة الموسعة.

لماذا هذا مهم؟

يستجيب سرطان البنكرياس وبعض أورام القولون والمستقيم المصاحبة لطفرات KRAS بشكل ضعيف للعلاج المناعي، وغالبًا ما تنتكس حتى بعد العلاج الجذري. تُعرض هنا استراتيجية واقعية للعلاج المداوم لمرضى MRD⁺: لقاح موحد لا يتطلب إنتاجًا طويل الأمد، مع وصول واضح للعقد الليمفاوية، ومؤشر حيوي للفائدة (سعة استجابة T ≥ 9.17×). وهذا ما يميز ELI-002 عن لقاحات المستضدات الجديدة المُخصصة، وهي لقاحات فعالة ولكن يصعب تصنيعها.

ما لا يثبته هذا (القيود)

هذه دراسة صغيرة غير عشوائية في المرحلة الأولى؛ وقد تلقى بعض المرضى علاجًا لاحقًا عند ارتفاع المؤشرات الحيوية، مما قد يكون أثر على النتائج. إن الارتباط بين استجابة قوية من مستقبلات التستوستيرون والفائدة السريرية أمرٌ مُقنع، ولكن هناك حاجة إلى دراسات عشوائية في المرحلتين الثانية والثالثة، بما في ذلك بالتزامن مع العلاج الكيميائي/العلاج المناعي، ولمتغيرات أخرى من جين KRAS.

ماذا بعد؟

يُشدد المؤلفون على إمكانية التدخل المبكر في إطار الحد الأدنى المطلوب للجرعة (MRD) واختبار التركيبات العلاجية (مثل نقاط التفتيش) - خاصةً وأن بعض المرضى الذين لم يُعانوا من انتكاسة إشعاعية بعد التطعيم خضعوا لعلاج لاحق. ويجري حاليًا تنفيذ برنامج سريري إضافي (NCT04853017). وفي الوقت نفسه، دعا خبراء مستقلون إلى تفسير دقيق لنتائج المرحلة الأولى وانتظار التأكيد العشوائي.

المصدر: Nature Medicine ، 11 أغسطس 2025 - لقاح أمفيفيلي يستهدف العقدة الليمفاوية ومحدد لـ mKRAS في سرطان البنكرياس وسرطان القولون والمستقيم: النتائج النهائية لتجربة AMPLIFY-201 للمرحلة الأولى.