الإنفلونزا وكوفيد-19 قد "يوقظان" خلايا سرطان الثدي الخاملة في الرئتين

تربط دراسة نُشرت في مجلة "نيتشر" الأمراض المعدية وعلم الأورام بعلاقة مباشرة: فيروسات الجهاز التنفسي الشائعة - الإنفلونزا وفيروس كورونا المستجد - قادرة على "إيقاظ" خلايا سرطان الثدي المنتشرة التي ظلت خاملة في الرئتين لسنوات بعد العلاج الناجح. باستخدام نماذج الفئران، أظهر الباحثون أنه بعد أيام قليلة فقط من الإصابة، تفقد هذه الخلايا نمطها الظاهري "الخامل"، وتبدأ بالانقسام، وفي غضون أسبوعين تُكوّن بؤرًا نقيلية. مفتاح هذا التحول هو الوسيط الالتهابي إنترلوكين-6 (IL-6). أضاف تحليل البنك الحيوي البريطاني وقاعدة بيانات "فلاتيرون هيلث" سياقًا بشريًا: كان الناجون من السرطان الذين أصيبوا بكوفيد-19 أكثر عرضة للوفاة بسبب السرطان بضعف تقريبًا، وكان لدى مرضى سرطان الثدي خطر أعلى للكشف اللاحق عن نقائل في الرئتين.

ماذا فعلوا بالضبط؟

• قمنا بنمذجة الخلايا المنتشرة "الخاملة" (DCC) لسرطان الثدي في الرئتين باستخدام سلالة MMTV-Her2: تحافظ خلايا HER2⁺ المفردة على نمط ظاهري ميزانشيمي "هادئ" لسنوات، وتكاد لا تنقسم. ثم قمنا بإصابة الفئران بفيروس الإنفلونزا أ أو بفيروس SARS-CoV-2 MA10 المُكيّف مع الفئران، وتتبعنا مصير هذه الخلايا بمرور الوقت.
• تم قياس "الاستيقاظ" من خلال زيادة عدد خلايا HER2⁺، وظهور علامة الانقسام Ki-67، والتحول من السمات المتوسطة (vimentin) إلى سمات أكثر ظهارية (EpCAM).
• لقد كررنا التجربة على الفئران التي فقدت الجين Il6 لاختبار الدور السببي لـ IL-6، وقمنا بتحليل "الخلفية" المناعية في الرئتين - ما تفعله الخلايا التائية CD4⁺ و CD8⁺ بعد الإصابة.
• وفي "الجزء البشري"، تمت دراسة قاعدتي بيانات: UK Biobank (الناجين من أنواع مختلفة من السرطان) وFlatiron Health (36845 مريضًا مصابًا بسرطان الثدي) لفهم كيفية ارتباط تاريخ الإصابة بـ COVID-19 بخطر الوفاة والنقائل الرئوية.

النتائج والأرقام الرئيسية

• في الفئران: "استيقاظ" خلال أيام. بعد الإنفلونزا وفيروس كورونا المستجد (SARS-CoV-2)، يزداد عدد خلايا HER2⁺ في الرئتين تدريجيًا في اليومين الثالث والتاسع، ويزداد بقوة في اليوم الثامن والعشرين؛ وتزداد نسبة خلايا Ki-67⁺ (المنقسمة)؛ ويتحول النمط الظاهري من المتوسطي "الهادئ" إلى التكاثري. تعتمد جميع هذه التحولات على IL-6: في فئران Il6-KO، يكاد يكون منعدمًا، على الرغم من أن الفيروس نفسه يتكاثر في الرئتين بنفس المعدل.
• البنية المناعية ضدنا. في فترة ما بعد الفيروس، تدعم الخلايا التائية CD4⁺، على نحو متناقض، العبءَ النقيلي عن طريق تثبيط نشاط الخلايا CD8⁺ وسميتها الخلوية؛ كما تتداخل خلايا DCC نفسها مع التنشيط الكامل للخلايا التائية في البيئة الرئوية الدقيقة.
• في البشر: إشارة خطر بعد كوفيد-19. في البنك الحيوي بالمملكة المتحدة، ارتبطت نتيجة اختبار تفاعل البوليميراز المتسلسل (PCR) الإيجابية لفيروس SARS-CoV-2 بين مرضى السرطان الذين تم تشخيصهم في الماضي البعيد (≥ 5 سنوات قبل الجائحة) بزيادة معدل الوفيات:
  - لجميع الأسباب: OR 4.50 (95% CI 3.49-5.81)؛
  - وفيات غير كوفيد: OR 2.56 (1.86-3.51)؛
  - وفيات السرطان: OR 1.85 (1.14-3.02).
  بلغ التأثير ذروته في الأشهر الأولى بعد الإصابة (في فترة الملاحظة القصيرة، قفزت نسبة الاحتمالات لوفيات السرطان إلى 8.24)، ثم ضعفت بشكل ملحوظ. في Flatiron Health، ارتبط تاريخ الإصابة بكوفيد-19 بين النساء المصابات بسرطان الثدي بزيادة خطر التشخيص اللاحق لنقائل الرئة: HR 1.44 (1.01-2.05).

لماذا هذا مهم؟

• آلية جديدة للانتكاس. يُظهر البحث أن التهاب الرئة "العادي" الناتج عن الفيروسات قد يكون هو المحفز الرئيسي لإيقاف برنامج الخمول في خلايا الورم المفردة، ويُطلق العنان لنموها. وهذا يُفسر جزئيًا ارتفاع معدل وفيات السرطان في السنوات الأولى من الجائحة، والذي لا يقتصر على التأخير في الفحص والعلاج.
• هدف دقيق وإطار زمني دقيق. يبدو أن محور إشارات IL-6/STAT3 بالغ الأهمية تحديدًا في المرحلة المبكرة بعد الإصابة، مما يشير إلى أن التدخلات الوقائية المحتملة يجب أن تكون حساسة للوقت ومُستهدفة.

ماذا قد يعني هذا في الممارسة العملية

• لمرضى السرطان الناجين
  • تكتسب الوقاية من التهابات الجهاز التنفسي (التطعيم ضد الإنفلونزا وكوفيد-19 وفقًا للتوصيات، والحذر الموسمي، والعلاج في الوقت المناسب) معنى إضافيًا - فهذا لا يعني فقط الحماية من المسار الشديد، بل أيضًا انخفاضًا محتملاً في خطر الإصابة بالسرطان في الأشهر المقبلة بعد المرض.
  • في حالة الإصابة السابقة، من المنطقي زيادة اليقظة تجاه الأورام في فترة "ما بعد الإصابة" القصيرة (على سبيل المثال، لا تؤجل زيارات المتابعة/الفحوصات إذا كانت محددة بالفعل وفقًا للخطة).
• للأطباء وأنظمة الرعاية الصحية:
  • هناك سبب يدعو إلى النظر في تصنيف المخاطر لدى الناجين من السرطان الذين أصيبوا مؤخرًا بعدوى فيروسية واختبار العلاج الوقائي المضاد للالتهابات المستهدف في التجارب السريرية (بما في ذلك حصار IL-6)، مع الأخذ في الاعتبار المخاطر وموانع الاستعمال.
  • ومن المهم عدم تعميم النتائج على الجميع وعلى كل شيء: فنحن نتحدث عن مجموعات الخطر وفترة زمنية واضحة، وليس عن القمع المزمن للالتهابات.

كيف تقارن هذه البيانات بالبيانات السابقة؟

سبق أن قيل إن الالتهاب يُمثل "دافعًا" للنقائل؛ وقد وفّرت الجائحة اختبارًا "طبيعيًا" فريدًا لهذه الفرضية. تربط الورقة البحثية الجديدة تجربة الفئران السببية بمجموعات حقيقية، وتشير إلى IL-6 كعقدة مركزية. وتؤكد إعادة سرد مجلة Nature ووسائل الإعلام المتخصصة الشائعة على الصلة نفسها بين الآلية وعلم الأوبئة.

قيود

• نماذج الفئران ليست معادلة للبشر: لا يمكن نقل جرعات الفيروس وتوقيت وحجم التأثير بشكل مباشر.
• تعتمد كل من UK Biobank وFlatiron على المراقبة: هناك عوامل تداخل متبقية محتملة (الإصابات غير المحسوبة في "السلبيات"، والاختلافات في الوصول إلى الرعاية، والاختبار، والتطعيم).
• ينصب التركيز على سرطان الثدي ونقائل الرئة؛ بينما تتطلب الأورام/الأعضاء الأخرى اختبارات منفصلة. ومع ذلك، فإن اتساق الإشارات يزيد من الثقة في النموذج العام.

ماذا بعد؟

• التجارب السريرية لاستراتيجيات حساسة للوقت لدى الناجين من السرطان المصابين بالتهابات الجهاز التنفسي: من حاصرات IL-6 إلى بروتوكولات "المراقبة المعززة" في الأشهر الأولى.
• تحسين المؤشرات الحيوية لليقظة (IL-6، والتوقيعات النسخية لـ DCC، وملفات تعريف المناعة الرئوية) ورسم خرائط نوافذ المخاطر حسب الوقت بعد الإصابة.
• اختبار ما إذا كانت الآلية تمتد إلى أورام أخرى ومحفزات أخرى لالتهاب الرئة.

المصدر: تشيا، إس بي، جونسون، بي جيه، هو، جيه. وآخرون. العدوى الفيروسية التنفسية تُثير خلايا سرطان الثدي النقيلي في الرئتين. مجلة نيتشر (2025). (متوفرة على الإنترنت في 30 يوليو 2025). أُبلغ عن النتائج الميكانيكية والوبائية الرئيسية، بما في ذلك دور إنترلوكين-6، وبنك المملكة المتحدة الحيوي، وتقييمات المخاطر الصحية لشركة فلاتيرون، في المقالة الأصلية، ونوقشت بمزيد من التفصيل في افتتاحية مجلة نيتشر.https://doi.org/10.1038/s41586-025-09332-0