"المراكز" المناعية في المفصل: العثور على مصدر للخلايا التي تدعم الالتهاب في التهاب المفاصل الروماتويدي

اكتُشفت "مراكز اتصال" صغيرة في الجهاز المناعي، تُعرف بالهياكل اللمفاوية الثالثة (TLS)، في مفاصل المصابين بالتهاب المفاصل الروماتويدي (RA)، حيث تتكاثر نفس مجموعة الخلايا التائية ذاتيًا وتُزود الالتهاب بوحدات هجومية جديدة. أظهر باحثون من جامعة كيوتو أن ما يُسمى بالخلايا التائية المساعدة الطرفية (Tph) توجد في حالتين: الخلايا التائية المساعدة الطرفية الشبيهة بالجذعية تعيش داخل TLS، وتتواصل مع الخلايا البائية وتُنتج ذرية؛ بعضها يُطلق إلى الخارج كخلايا Tph مُفعّلة، والتي تُبقي على نيران الالتهاب مشتعلة في الأنسجة. قد يُفسر هذا سبب استمرار الالتهاب لدى بعض المرضى رغم العلاج.

خلفية

التهاب المفاصل الروماتويدي (RA) هو التهاب مناعي ذاتي مزمن يصيب الغشاء الزليلي للمفاصل. حتى مع استخدام الأدوية الحديثة الموجهة (مضادات عامل نخر الورم، ومضادات الإنترلوكين-6، ومثبطات JAK، واستراتيجيات الخلايا البائية)، لا يزال بعض المرضى يعانون من التهاب موضعي "مُخمَّد" وتآكلات وألم. هذا يشير إلى أن الأنسجة تمتلك آليات لدعم الاستجابة المناعية ذاتيًا، والتي لا يُثبَّطها العلاج الجهازي دائمًا.

تُعتبر البنى اللمفاوية الثلاثية (TLS) إحدى هذه الآليات، وهي "عقد لمفاوية مؤقتة" تقع مباشرة في الغشاء الزليلي. داخل هذه البنى، تتعايش الخلايا التائية والبائية، والخلايا الشجيرية، والبنى الجريبية؛ حيث يحدث عرض المستضد، ونضج الخلايا البائية، وإنتاج الأجسام المضادة الذاتية. في هذه "العقد اللمفاوية" النادرة، ولكن المؤثرة، يمكن لتجمعات الخلايا التائية أن تعيش وتتجدد.

في السنوات الأخيرة، تحول الاهتمام إلى الخلايا التائية المساعدة الطرفية (Tph) - وهي خلايا CD4⁺ التي، على عكس الخلايا التائية المساعدة الجُريبية التقليدية، تعمل خارج الجريبات، لكنها تُساعد الخلايا البائية بقوة وتُعزز استجابة الأجسام المضادة الذاتية. وُجدت هذه الخلايا في الغشاء الزليلي لالتهاب المفاصل الروماتويدي، ورُبطت بنشاط المرض، ولكن تبقى أسئلة رئيسية: هل للخلايا التائية المساعدة الطرفية مجموعات فرعية ذات أدوار مختلفة؟ أين يتمركزون تحديدًا في الأنسجة؟ كيف يتفاعلون مع الخلايا البائية؟ وما الذي يُحافظ على "حزامهم الناقل"؟

أصبحت إجابات هذه الأسئلة ممكنة بفضل تقنيات الخلية الواحدة (scRNA-seq) وتحليل النسخ المكاني، التي تتيح لنا تحديد "جواز سفر" الخلية (أي الجينات التي تعبر عنها) وإحداثيات أنسجتها (أي من تجاورها وما هي الإشارات التي تستقبلها) في آنٍ واحد. وهذا مهمٌّ بشكل خاص لالتهاب المفاصل الروماتويدي: فالمرض ظاهرة شبكية، ولا يمكن فهمه إلا من خلال ربط أنواع الخلايا ببيئتها الدقيقة.

في هذا السياق، من المهم معرفة ما إذا كان لهرمون الغدة الدرقية (Tph) تسلسل هرمي للحالات - من الاحتياطي "الشبيه بالجذع" في TLS إلى "الجبهة المؤثرة" في الأنسجة - وما إذا كان من الممكن استهداف مصدر الالتهاب المستمر بالعلاج، بدلاً من عواقبه (السيتوكينات عند المخرج): أي المكان الذي تتجدد فيه هرمونات الغدة الدرقية (Tph) وتُدرّب الخلايا البائية. سيمهد هذا المنطق "المستهدف" الطريق لتصنيف أكثر دقة للمرضى (بحسب وجود/نشاط مجموعات فرعية من TLS وTph) واستراتيجيات علاجية مشتركة جديدة تُوقف "مصنع" الالتهاب، لا مجرد إخماد نواتجها.

كيف رأى العلماء ذلك

قام الفريق بتحليل أنسجة من مفاصل ملتهبة ودم من مرضى التهاب المفاصل الروماتويدي باستخدام نهج متعدد الجينات: تسلسل الحمض النووي الريبوزي أحادي الخلية، وتحليل النسخ المكاني (تحديد مواقع الخلايا في النسيج والخلايا المجاورة لها)، والزراعات المشتركة الوظيفية للخلايا التائية والبائية. يسمح هذا النمط ليس فقط بوصف أنواع الخلايا، بل أيضًا بإعادة بناء سيناريو تفاعلاتها داخل المفصل. نُشرت النتائج في مجلة Science Immunology.

• وجهان لهرمون Tph:
  • هرمون Tph شبيه بالخلايا الجذعية - "خزانات" تنقسم ببطء وتتميز بتجدد ذاتي، وتقع داخل TLS وتتصل بشكل وثيق بالخلايا البائية.
  • هرمون Tph المؤثر - خلايا أكثر "إثارة"، تخرج من TLS، حيث تتفاعل مع الخلايا البلعمية والخلايا التائية السامة، مما يُفاقم الالتهاب.
• أين يعيش المصدر: أظهرت النسخيات المكانية أن Tph الشبيهة بالخلايا الجذعية تتركز في TLS، وفي الثقافات المشتركة في المختبر مع الخلايا البائية فإنها تنضج إلى Tph المؤثرة، مما يؤدي في نفس الوقت إلى تنشيط الخلايا البائية نفسها.
• لماذا هذا مهم: إن "إعادة الشحن" المستمرة لـ Tph المؤثر من البركة الشبيهة بالجذع تفسر استمرار الالتهاب حتى تحت العلاج وتحدد نقطة جديدة للتدخل - ضربة للمصدر، وليس للعواقب.

ما الذي يغيره هذا في فهم مرض التهاب المفاصل الروماتويدي اليوم؟

التهاب المفاصل الروماتويدي مرضٌ يصيب شبكةً كاملةً، وليس خليةً واحدة. في السنوات الأخيرة، انصبّ التركيز على مجموعةٍ نادرةٍ لكنها مؤثرةٍ من هرمون الغدة الدرقية (PD-1^hi، وغالبًا CXCR5^-)، والذي كان يُلتقط سابقًا في الغشاء الزليلي ويرتبط بتنشيط الخلايا البائية وإنتاج الأجسام المضادة. يُضيف البحث الجديد بُعدًا مهمًا: ليست جميع هرمونات الغدة الدرقية متساوية، وقد يكون هرمون الغدة الدرقية الشبيه بالجذع في "المحاور" هو أساس المشكلة لدى بعض المرضى.

• المنطق السريري:
  • إذا تم إيقاف تشغيل أو "إزالة طاقة" مكان TLS لهرمون الغدة الدرقية الشبيه بالجذع، فإن تدفق هرمون الغدة الدرقية المؤثر سوف يجف - سيكون من الصعب استمرار الالتهاب؛
  • يمكن أن تصبح العلامات التي تعكس وجود/نشاط TLS وTph الشبيه بالجذع مؤشرات على التشخيص والاستجابة للعلاج؛
  • وهذا يفسر ظاهرة الهدوء غير الكامل، عندما تتحسن المؤشرات الحيوية والأعراض الجهازية، ويخف النشاط البؤري في المفصل.

النتائج الرئيسية

• توجد "مراكز مناعية" في المفصل. هذه ليست عُقدًا ليمفاوية، بل هياكل ليمفاوية مؤقتة تقع مباشرةً في النسيج الملتهب، حيث تتعلم الخلايا وتتكاثر. وهناك يقع "خزان" هرمون الغدة الدرقية.
• هناك "مصنع" و"واجهة". داخل المحاور يوجد "مصنع" الخلايا البائية الشبيهة بالجذعية Tph+؛ وفي الخارج توجد "الواجهة"، حيث تُنسّق الخلايا Tph المُفعّلة شراكاتها الالتهابية مع الخلايا البلعمية والخلايا التائية القاتلة.
• هذا التناقض هو سبب استمرار الالتهاب. ما دام المصنع قائمًا، فلن تُترك الجبهة دون تعزيزات. هذا يعني أن العلاج "في مكان المنشأ" قد يكون أكثر فعالية.

ماذا قد يعني هذا بالنسبة للعلاج

ترسانة علاج التهاب المفاصل الروماتويدي الحالية فعّالة: حاصرات عامل نخر الورم، IL-6، مثبطات JAK، واستراتيجيات الخلايا البائية. لكن في 30% من المرضى، تبقى الاستجابة غير مُرضية - ربما لأن TLS وTph الشبيه بالجذع يُعيدان تنشيط السلسلة. تشير البيانات الجديدة إلى اتجاهات التطوير:

• أهداف نقطية في المكان المناسب:
  • إشارات تحافظ على الخلايا التائية والبائية في TLS؛
  • عوامل التجديد الذاتي لـ Tph الشبيهة بالجذع؛
  • محاور "Tph↔الخلايا البائية" التي تحفز التمايز إلى Tph المؤثر.
• التشخيص والتقسيم الطبقي:
  • تصور/علم الأنسجة لـ TLS في الغشاء الزليلي كعلامة حيوية على "الاستجابة الضعيفة"؛
  • لوحات خلوية واحدة ولوحات مكانية لمراقبة حالات Tph في الخزعات؛
  • مزيج من Tph الدائر مع السمات السريرية لاختيار خط العلاج.
• التركيبات مع الأدوية الحالية: قد يُعزز تثبيط إنتاج هرمون التستوستيرون (TPH) من تأثيرات الأدوية الحالية، مما يُقلل الحاجة إلى زيادة الجرعة. (يتطلب هذا التوجيه تجارب سريرية).

السياق: من أين جاءت Tph ولماذا يوجد الكثير من الاهتمام حولها؟

ظهرت فكرة وجود خلايا B مساعدة "خارجية" بالإضافة إلى Tfh الجريبي في العقد الثاني من القرن الحادي والعشرين، عندما عُثر على خلايا CD4 منتجة لـ CXCL13 بدون علامات Tfh التقليدية في الغشاء الزليلي لالتهاب المفاصل الروماتويدي. سُميت هذه الخلايا بالخلايا التائية المساعدة الطرفية - Tph. يرتبط Tph اليوم بنشاط المرض، وإيجابية المصل، وشدة التهاب الغشاء الزليلي، كما وُجدت أنماط ظاهرية "مجاورة" في الرئتين وأنسجة أخرى في التهاب المفاصل الروماتويدي. في الواقع، يضيف البحث الجديد تسلسلًا هرميًا داخل Tph ويربطه بموقع دقيق محدد - TLS.

إخلاءات المسؤولية الهامة

• هذه دراسة للأنسجة البشرية والثقافات المشتركة في المختبر؛ ولم يتم إثبات العلاقة السببية و"الفعالية العلاجية" للأهداف في العيادة بعد؛
• إن TLS غير متجانسة: في بعض السيناريوهات ترتبط باستجابة للعلاج، وفي سيناريوهات أخرى - بغيابه؛ هناك حاجة إلى تصنيف دقيق؛
• لا تزال طرق الخلية الواحدة والطرق المكانية محدودة التوفر، ولكنها أصبحت أرخص بسرعة وتتجه نحو المراكز السريرية.

ماذا بعد؟

• لاختبار ما إذا كانت مجموعة Tph الشبيهة بالجذع تتغير استجابة لفئات مختلفة من الأدوية وما إذا كانت تتنبأ بنتائج العلاج؛
• تطوير التدخلات "المستهدفة لـ TLS" - من المثبطات الجزيئية إلى التوصيل المحلي إلى الغشاء الزليلي؛
• إنشاء اختبارات يمكن الوصول إليها (لوحات علامات Tph/TLS) لمرض الروماتيزم الروتيني - بحيث لا يتعين على اختيار "المرشحين لاستراتيجية جديدة" الانتظار لسنوات.

المصدر: ماسو واي وآخرون. تُشكل الخلايا التائية المساعدة الطرفية الشبيهة بالجذعية والمؤثرة مجموعات فرعية مميزة في التهاب المفاصل الروماتويدي. مجلة ساينس إيمونولوجي ، ١٥ أغسطس ٢٠٢٥. DOI: ١٠.١١٢٦/sciimmunol.adt3955