لماذا تكون نتائج سرطان الرئة لدى مرضى سرطان الرئة غير المدخنين أسوأ؟

اكتشف باحثون من جامعة كلية لندن (UCL) ومعهد فرانسيس كريك وأسترازينيكا السبب وراء فشل العلاجات المستهدفة لسرطان الرئة ذو الخلايا غير الصغيرة في العمل لدى بعض المرضى، وخاصة أولئك الذين لم يدخنوا مطلقًا.

أظهرت دراسة نشرت في مجلة Nature Communications أن خلايا سرطان الرئة التي تحتوي على طفرتين جينيتين محددتين من المرجح أن تضاعف حمولتها الجينومية، مما يساعدها على البقاء على قيد الحياة بعد العلاج وتطوير مقاومة له.

في المملكة المتحدة، يُعد سرطان الرئة ثالث أكثر أنواع السرطان شيوعًا والسبب الرئيسي للوفاة بسببه. حوالي 85% من مرضى سرطان الرئة مصابون بسرطان الرئة ذي الخلايا غير الصغيرة (NSCLC)، وهو النوع الأكثر شيوعًا لدى المرضى الذين لم يسبق لهم التدخين. وبشكل منفصل، يُعد سرطان الرئة لدى غير المدخنين خامس أكثر أسباب الوفاة شيوعًا بالسرطان عالميًا.

الطفرة الجينية الأكثر شيوعًا في سرطان الرئة ذو الخلايا غير الصغيرة تتعلق بجين مستقبل عامل نمو البشرة (EGFR)، الذي يسمح للخلايا السرطانية بالنمو بشكل أسرع. وتُوجد هذه الطفرة في حوالي 10-15% من حالات سرطان الرئة ذو الخلايا غير الصغيرة في المملكة المتحدة، وخاصةً لدى المرضى الذين لم يدخنوا قط.

تعتمد معدلات البقاء على قيد الحياة على مرحلة السرطان، حيث يبقى حوالي ثلث المرضى المصابين بسرطان الرئة غير صغير الخلايا في المرحلة الرابعة مع طفرة في مستقبلات عامل نمو البشرة على قيد الحياة لمدة ثلاث سنوات.

علاجات سرطان الرئة التي تستهدف هذه الطفرة، والمعروفة باسم مثبطات مستقبلات عامل نمو البشرة (EGFR)، موجودة منذ أكثر من 15 عامًا. ومع ذلك، بينما تتقلص أورام السرطان لدى بعض المرضى باستخدام مثبطات مستقبلات عامل نمو البشرة (EGFR)، فإن مرضى آخرين، وخاصةً أولئك الذين لديهم طفرة إضافية في جين p53 (الذي يلعب دورًا في تثبيط الأورام)، لا يستجيبون للعلاج، وتكون معدلات نجاتهم أقل بكثير. لكن العلماء والأطباء لم يتمكنوا من تفسير ذلك.

لإيجاد الإجابة، أعاد الباحثون تحليل بيانات تجارب أوسيميرتينيب، أحدث مثبطات مستقبلات عامل نمو البشرة (EGFR) من إنتاج شركة أسترازينيكا. ونظروا في فحوصات خط الأساس وفحوصات المتابعة الأولى التي أُجريت بعد عدة أشهر من العلاج لدى مرضى يعانون من طفرة في مستقبلات عامل نمو البشرة (EGFR) أو طفرة في مستقبلات عامل نمو البشرة (EGFR) وبروتين p53.

قارن الفريق كل ورم في المسوحات، وكانت النتائج أكبر بكثير مما تم قياسه في الدراسة الأصلية. ووجدوا أن جميع الأورام تقلصت لدى المرضى الذين يعانون من طفرات EGFR فقط استجابةً للعلاج. أما لدى المرضى الذين يعانون من كلتا الطفرتين، فبينما تقلصت بعض الأورام، نما بعضها الآخر، مما يدل على مقاومة سريعة للدواء. يُعرف هذا النوع من الاستجابة، حيث تتقلص بعض مناطق السرطان، وليس كلها، استجابةً للعلاج الدوائي لدى مريض واحد، باسم "الاستجابة المختلطة"، ويمثل تحديًا لأطباء الأورام الذين يعتنون بمرضى السرطان.

لدراسة سبب كون بعض الأورام لدى هؤلاء المرضى أكثر عرضة لمقاومة الأدوية، فحص الفريق نموذج فأر يحمل طفرات في جينَي EGFR وp53. ووجدوا أنه داخل الأورام المقاومة لدى هذه الفئران، تضاعفت حمولتها الجينومية بشكل كبير، مما منحها نسخًا إضافية من جميع كروموسوماتها.

عالج الباحثون بعد ذلك خلايا سرطان الرئة في المختبر، بعضها يحمل طفرة واحدة فقط في مستقبل عامل نمو البشرة (EGFR)، والبعض الآخر يحمل الطفرتين معًا، باستخدام مثبط مستقبل عامل نمو البشرة (EGFR). ووجدوا أنه بعد خمسة أسابيع من التعرض للدواء، تضاعفت نسبة أكبر بكثير من الخلايا التي تحمل الطفرة المزدوجة والعبء الجينومي المزدوج لتكوّن خلايا جديدة مقاومة للدواء.

قال البروفيسور تشارلز سوانتون، من كلية لندن الجامعية ومعهد فرانسيس كريك: "لقد أظهرنا سبب ارتباط وجود طفرة في جين p53 بانخفاض معدلات البقاء على قيد الحياة لدى مرضى سرطان الرئة غير المدخنين، وهو مزيج من طفرات EGFR وp53 التي تسمح بتكرار الجينوم. وهذا يزيد من خطر تطور خلايا مقاومة للأدوية بسبب عدم استقرار الكروموسومات".

يُجرى حاليًا فحصٌ لمرضى سرطان الرئة ذي الخلايا غير الصغيرة للكشف عن طفرات مستقبلات عامل نمو البشرة (EGFR) والجين p53، ولكن لا يوجد حاليًا اختبارٌ معياريٌّ للكشف عن وجود تكرارٍ في الجينوم الكامل. ويبحث الباحثون بالفعل عن سبلٍ لتطوير اختبارٍ تشخيصيٍّ للاستخدام السريري.

قال الدكتور كريسبين هايغلي، من كلية لندن الجامعية واستشاري الأورام في مستشفيات جامعة لندن: "بمجرد أن نتمكن من تحديد المرضى الذين يعانون من طفرات في مستقبلات عامل نمو البشرة (EGFR) وp53، والذين تُظهر أورامهم تضاعفات في الجينوم الكامل، سنتمكن من علاج هؤلاء المرضى بشكل أكثر انتقائية. قد يعني هذا مراقبةً أكثر تكثيفًا، وعلاجًا إشعاعيًا أو استئصالًا مبكرًا لاستهداف الأورام المقاومة، أو استخدامًا مبكرًا لتركيبات مثبطات مستقبلات عامل نمو البشرة (EGFR) مثل أوسيميرتينيب مع أدوية أخرى، بما في ذلك العلاج الكيميائي".