"المضادات الحيوية الخفية": فئة جديدة من المواد المضادة للفطريات موجودة في فطر شائع

أظهر العلماء أنه إذا لم تُختبر المستخلصات "الخام" من الكائنات الدقيقة ككل، بل فُصلت أولاً إلى أجزاء ورُشِّحت الجزيئات المعروفة بسرعة باستخدام أطياف الكتلة، فإن المواد الفعالة الخفية تبدأ بالظهور في العينات نفسها. وهكذا عثروا على الكونيوتينات، وهي مركبات ليبوببتيبيوتيك خطية نادرة من فطر كونيوشيتا هوفماني. وتبين أن الكونيوتين أ فعال ضد "المشكلة الرابعة" المدرجة في قائمة منظمة الصحة العالمية: المبيضة أوريس ، والمبيضة البيضاء ، والمستخفية النيوفورمانية ، والرشاشية الدخناء ؛ علاوة على ذلك، فهو يؤثر على بيتا جلوكان جدار الخلية، مما يدفع الخلية إلى "إعادة بناء" الجدار وتصبح أكثر عرضة للكاسبوفونجين. نُشر هذا العمل في مجلة نيتشر كوميونيكيشنز.

خلفية

• لماذا يحتاج الجميع إلى مضادات فطريات جديدة ؟ في العيادات، توجد بالفعل عدة فئات رئيسية من العوامل الجهازية (آزولات، بوليينات، إكينوكاندينات؛ وأُضيف مؤخرًا إيبركسافونجيرب، ريزافونجين، إلخ)، وتنمو المقاومة بوتيرة أسرع من "الكيمياء" التي تُجرى مع أهداف جديدة. تؤكد مراجعات خط الإنتاج: هناك تقدم، لكن الفرصة لا تزال ضيقة.
• لماذا المبيضة أوريس ؟ إنها خميرة مستوطنة في المستشفيات، تتميز بمقاومة متكررة للأدوية المتعددة، وتفشي في المستشفيات، وعواقب وخيمة. صنفتها منظمة الصحة العالمية كأولوية حرجة، إلى جانب المبيضة البيضاء ، والفطريات الدخناء ، والفطريات النيوفورمانية. وتؤكد إرشادات مراكز مكافحة الأمراض والوقاية منها (CDC) بشكل خاص على اختبار الحساسية ومراقبة المقاومة.
• مشكلة الإكينوكاندينات (كاسبوفونجين، إلخ). تُعدّ هذه المركبات "الركيزة الأساسية" لعلاج داء المبيضات الغازي: فهي تعيق تخليق بيتا-1،3-دي-جلوكان في جدار الخلية. إلا أن طفرات FKS1 التي تُقلل من حساسية الإكينوكاندينات تُلاحظ بشكل متزايد في فطريات كانديدا أوريس ، ومن هنا يأتي الاهتمام بالجزيئات التي تُثبّت عمل الكاسبوفونجين أو تتجاوز نقاط ضعفه.
• من أين يمكن أن تنشأ الهياكل الجزيئية الجديدة ؟ تاريخيًا، كانت المنتجات الطبيعية للفطريات والبكتيريا المصدر الرئيسي للأنماط الكيميائية المضادة للعدوى. لكن المستخلصات "الخام" غالبًا ما تكون مليئة بالمركبات المعروفة السائدة. لذلك، تعتمد عمليات الفحص الحديثة على التجزئة الأولية وإلغاء التكرار وفقًا لتقنية LC-MS/MS والشبكات الجزيئية (GNPS وSNAP-MS) لتصفية "المألوفة جدًا" بسرعة واكتشاف المستقلبات النادرة.
• من هي الببتيبيوتكس ؟ هي ببتيدات خطية غير ريبوسومية غنية بحمض أميني غير مألوف يُسمى Aib، وتوجد غالبًا في فطريات جنس الترايكوديرما ؛ وتتميز هذه الفصيلة بنشاطها الغشائي ومقاومتها للتحلل البروتيني. تُعتبر الببتيبيوتكس الليبوبيوتكس من فصيلتها "ذيلها السمين". في ضوء ذلك، يُوسّع اكتشاف الكونيوتينات في الكونيوكايتا نطاق هذه الفصيلة ويُوفر هيكلًا كيميائيًا جديدًا.
• ما تضيفه هذه الورقة البحثية. أظهر الباحثون أن استخدام مجموعة من المستخلصات الميكروبية المجزأة مسبقًا، بالإضافة إلى الإزالة السريعة لتكرار MS، قد زاد بشكل كبير من إنتاج مرشحات "جديدة تمامًا"، وعلى هذه المنصة، عزلوا الكونيوتينات A-D، وهي مركبات ليبوببتايبيوتيك فعالة ضد فطريات C. auris وغيرها من الفطريات المهمة سريريًا. الهدف هو بيتا جلوكان جدار الخلية؛ ويؤدي هذا التأثير إلى تآزر مع الكاسبوفونجين. تُعد هذه آلية جديدة (وُصف نشاط الغشاء بشكل متكرر للبيبتايبيوتيك)، وفكرة عملية للتركيبات التي "تترهل" فيها الإكينوكاندينات.
• لماذا كل هذا عمليًا ؟ إن بكتيريا C. auris التي تعاني من طفرات FKS والأغشية الحيوية تحد بالفعل من خيارات العلاج المتاحة؛ فالجزيئات الجديدة التي تتداخل مع بنية جدار الخلية وتعزز إنتاج الإكينوكاندينات تُعدّ وسيلة واعدة للحد من خطر فشل العلاج ومقاومة الالتفافية.

كيف تم العثور على "المبتدئ"

قام الباحثون بتجميع مكتبة من المستخلصات المجزأة مسبقًا من البكتيريا والفطريات وشغلوها على نوعين من المبيضات، C. auris و C. albicans. وقد أدى هذا النهج إلى زيادة كبيرة في عدد الإصابات مقارنة بالمستخلصات الخام وسمح بإلغاء التكرار السريع للفئات المعروفة (الإنياتينات والسورفكتينات والتونيكاميسينات) من بصمات MS/MS، مع التركيز على ذروة النشاط غير المعروفة من Coniochaeta. واسترشادًا بنشاط الكسور، عزل الفريق أربعة جزيئات ذات صلة، الكونيوتينات A-D. وقد تم تأكيد أصلهم من خلال مجموعة هجينة PKS-NRPS (حوالي 182 كيلو قاعدة؛ 21 وحدة NRPS - أي 21 بقايا حمض أميني بالضبط من الببتيد). تحتوي المجموعة على العديد من الأحماض الأمينية غير العادية (مثل حمض ألفا أمينوبوتيريك، Aib)، وهو أمر نموذجي للببتيبيوتيك ويرتبط بمقاومتها للتحلل البروتيني.

ما مقدار ما "يأخذه" الفطر (MIC من الجدول)

في اختبارات الحساسية (تخفيف المرق الدقيق)، أظهر الكونيوتين أ ما يلي:

• بكتيريا C. auris (عزلات سريرية مقاومة): الحد الأدنى للتركيز التثبيطي 8 ميكروغرام/مل في ثلاث سلالات؛ و4 ميكروغرام/مل في سلالة واحدة. للمقارنة، كاسبوفونجين في هذه السلالات: الحد الأدنى للتركيز التثبيطي 64 ميكروغرام/مل، والفلوكونازول - أكثر من 64 ميكروغرام/مل.
• A. fumigatus (بما في ذلك FluR): الحد الأدنى من التركيز المثبط 4 ميكروجرام/مل؛ الفلوكونازول غير فعال (>64 ميكروجرام/مل) والكاسبوفونجين ضعيف (64 ميكروجرام/مل).
• C. neoformans H99: MIC 4 μg/ml.

وتتمثل إحدى المزايا المنفصلة في الانتقائية: ففي كريات الدم الحمراء البشرية، بدأ انحلال الدم فقط عند >256 ميكروجرام/مل، وهو "أعلى" بشكل كبير من المستويات العلاجية للأمفوتريسين ب (8 ميكروجرام/مل في نفس الاختبار).

كيف يعمل

لا يتراكم الكونيوتين أ داخل الخلية ويصل إلى السطح:

• يرتبط بجدار الخلية بيتا جلوكان (مطيافية الكتلة المنسدلة)،
• يمنع β-1,3-glucanase من تكسير اللامينارين ويمنع تنشيط العامل G (كاشف Glucatell®)،
• يُحفّز استجابةً لإعادة تشكيل الجدار (نمو الكيتين، وزيادة سُمك الحواجز) واضطرابات مورفولوجية تُرى في صور المجهر الإلكتروني النافذ والمجهر الإلكتروني النافذ.
  ونتيجةً لذلك، تُصبح بكتيريا C. auris أكثر حساسيةً للكاسبوفونجين: ففي رقعة الشطرنج، يُخفّض هذا المزيج بشكلٍ كبير الحد الأدنى من التركيز المثبط للكاسبوفونجين إلى العتبة السريرية CLSI البالغة 2 ميكروغرام/مل للعزلات "الشديدة".

هل هناك أي نماذج حية؟

نعم، ولكن ليس في الثدييات بعد: في نموذج ديدان الدودة الرشيقة (C. elegans)، قلّل الكونيوتين أ (8 ميكروغرام/مل) من استعمار الديدان البيضاء (C. albicans) وأطال عمر الديدان المصابة بديدانالدودة الأوريس المقاومة للأدوية المتعددة، مقارنةً بالأمفوتريسين ب ومجموعة التحكم. هذا عرض سريع للتقنية المُحتملة؛ والثدييات هي الخطوة التالية.

لماذا هذا مهم؟

• هناك حاجة ماسة لفئات جديدة. لا تمتلك العيادة سوى ثلاث مجموعات رئيسية من مضادات الفطريات الجهازية؛ المقاومة في ازدياد، وفطريات المبيضات أوريس تُعدّ أولوية قصوى في قائمة منظمة الصحة العالمية. لذلك، فإن أي "هيكل جديد" لجزيء ذي آلية مختلفة يستحق وزنه ذهبًا.
• المنصة أيضًا هبة من السماء. النهج بحد ذاته - التجزئة الرخيصة + الفحص السريع بتقنية التصلب المتعدد وإلغاء النسخ - يساعد على اكتشاف المستقلبات النادرة "المشوشة" التي تضيع على خلفية المركبات السائدة في المستخلص الخام. هذا قابل للتوسع ليشمل المختبرات الأكاديمية، وليس فقط فحوصات الأدوية الكبيرة.
• التركيبات مع الإكينوكاندين: ضربة دقيقة على السطح β-glucan تثبت الكاسبوفونجين إلى هدفه - وهي استراتيجية منطقية للتغلب على مقاومة C. auris.

ذبابة في المرهم والخطط

لا توجد بيانات متاحة على الثدييات حتى الآن: نحتاج إلى التحقق من الحركية الدوائية، وعلم السموم، والنطاق العلاجي، واختيار الشكل العلاجي (على الأرجح حقنًا أو موضعيًا، بالنظر إلى التركيب الكيميائي الفيزيائي للجزيء). يجب توضيح بنية بيتا جلوكان وتفاعله معه على مستوى الرنين المغناطيسي النووي/علم البلورات، والتحقق من "خطر المقاومة" تحت الضغط لفترات طويلة. ولكن يبدو الآن أن الكونيوتينات مرشحة حقيقية للاستخدام قبل السريري، والمنصة نفسها تُمثل طريقًا لمضادات فطريات طبيعية "خفية" أخرى.

المصدر: تشين إكس وآخرون. الكونيونتينات، وهي مركبات ليبوبيتايبيوتيك فعالة ضد فطريات المبيضات، تم تحديدها من مكتبة تجزئة المنتجات الطبيعية الميكروبية. مجلة نيتشر كوميونيكيشنز ، 16، 7337 (2025)، نُشرت في 8 أغسطس 2025. جدول التركيز المثبط الأدنى (MIC) وتجارب الآلية الرئيسية في المقالة الرئيسية.