العلاج الجيني لـ PSAT1: طفرة في تجديد عضلة القلب بعد الاحتشاء الحاد

يكشف علماء من RIKEN (اليابان) وجامعة كيوتو وجامعة ستانفورد عن بروتوكول قوي لتجديد القلب في Theranostics: تسليم واحد من RNA المعدل بـ PSAT1 (modRNA) أو ناقل AAV مع جين Phosphoserine Aminotransferase 1 (PSAT1) إلى المنطقة المصابة من القلب ينشط تخليق السيرين الداخلي، مما يؤدي إلى تكاثر الخلايا العضلية القلبية وتكوين الأوعية الدموية الجديدة وتحسين كبير في وظيفة البطين الأيسر.

لماذا PSAT1؟

بعد الاحتشاء، تفقد خلايا عضلة القلب البالغة قدرتها على الانقسام بشكل شبه كامل، وتمتلئ منطقة الندبة بالنسيج الضام، مما يؤدي إلى انخفاض وظيفة الضخ. يُحفّز بروتين PSAT1 الخطوة الأولى المُحددة لمعدل إنتاج السيرين (SSP) من الوسيط التحللي السكري 3-فوسفوغليسرات. يُعدّ السيرين ركيزةً أساسيةً لاستقلاب ذرة الكربون الواحدة، وتكوين النوكليوتيدات، والحماية من الإجهاد التأكسدي بوساطة الجلوتاثيون.

نموذج الفأر ما قبل السريري

1. تحريض الاحتشاء: انسداد الشريان التاجي الأمامي الأيسر النازل (LAD) في الفئران C57BL/6.

2. توصيل العلاج: إعطاء جرعة واحدة لمنطقة ما حول الاحتشاء

   • PSAT1-modRNA (يتحلل بسرعة، لا يوجد تكامل جينومي)

   • AAV9-PSAT1 (التعبير طويل الأمد)

3. التحقق من التعبير: تم ملاحظة مستويات PSAT1 القصوى عند 24-48 ساعة (modRNA) أو 7-14 يومًا (AAV9) عن طريق النقل الغربي والمناعة الفلورية.

4. النتائج بعد 4-6 أسابيع:

   • تكاثر الخلايا العضلية القلبية: زادت خلايا Ki67⁺/cTnT⁺ بمقدار 2.5 ضعف في منطقة حدود الندبة (ص <0.001).

   • وظيفة البطين الأيسر: زادت نسبة القذف (EF) من 35% إلى 50-52% (المجموعة الضابطة - 38%).

   • حجم الندبة: انخفضت مساحة النسيج الضام بنسبة 40٪ (ثلاثي ألوان ماسون، ص <0.001).

   • تكوين أوعية دموية جديدة: زيادة كثافة الشعيرات الدموية CD31⁺ بنسبة 60% في منطقة العلاج.

التأكيد في نموذج الخنزير

1. نموذج الخنازير الصغيرة: انسداد الشريان التاجي الأيسر الحاد في الخنازير الصغيرة في يوكاتان.
2. AAV9-PSAT1: توصيل جرعة واحدة إلى عضلة القلب أثناء إعادة التوعية (على غرار الدعامة).
3. النتائج بعد 8 أسابيع:

• ارتفعت EF بنسبة 12% (من 30% إلى 42%).
• تم تقليص الندبة بنسبة 25%.
• السلامة: لم يتم الكشف عن أي اضطرابات في ضربات القلب، أو التهاب خارج الهدف، أو استجابة مناعية للناقل.

الأجزاء الميكانيكية

• أظهرت الدراسات الأيضية ما يلي:

  • زيادة السيرين والجلوتاثيون في الخلايا العضلية القلبية بنسبة 45%.

  • تقليل ROS بنسبة 35%، مما يحمي الخلايا من موت الخلايا المبرمج.

• منطقة الحدود scRNA-seq:

  • زيادة التعبير عن Ccnd1، Mki67، Aurkb (العلامات التكاثرية).

  • تنشيط Vegfa، Angpt2 (تكوين الأوعية الدموية).

• أدى حذف جين PSAT1 من الخلايا العضلية القلبية باستخدام تقنية CRISPR إلى إلغاء جميع التأثيرات العلاجية، مما أكد الخصوصية.

تصريحات المؤلفين

يقول الدكتور تسوجي ماساهيرو: "يفتح PSAT1 المجال أمام انقسام خلايا عضلة القلب، مما يُعيد وظيفة القلب المفقودة بعد النوبة القلبية".
ويضيف البروفيسور لي تشن من جامعة ستانفورد: "يُظهر نموذج الخنزير إمكانية التطبيق السريري: إذ يُمكن إعطاء AAV9-PSAT1 بالتزامن مع إعادة التوعية دون تعقيد كبير للإجراء".

آفاق الترجمة السريرية

1. المرحلة الأولى: تقييم سلامة وجرعة PSAT1-modRNA في المرضى الذين يعانون من احتشاء عضلة القلب الحاد في أول 24 إلى 72 ساعة بعد إعادة التوعية.
2. المرحلة الثانية/الثالثة: مقارنة AAV9-PSAT1 مع الضوابط لتحسين EF وتقليل الندبة وإعادة القبول.
3. المؤشرات الحيوية للاستجابة: مستويات السيرين/الجلوتاثيون في البلازما، وتصوير الرنين المغناطيسي المقطعي لحجم الاحتشاء، وعلامات موت الخلايا المبرمج في الخزعات.

خاتمة

تُظهر هذه الدراسة نهجًا جديدًا لاستقلاب الجينات لتجديد عضلة القلب: يُمكّن التنشيط المؤقت لتخليق السيرين عبر PSAT1 خلايا عضلة القلب البالغة من العودة إلى دورة الخلية، وتوسيع شبكة الشعيرات الدموية، واستعادة وظيفتها بعد الاحتشاء. وتبشر علاجات الجينات وmodRNA التي تستهدف PSAT1 بتغيير نموذج علاج احتشاء عضلة القلب الحاد من خلال تقليل التندب وتقليل خطر الإصابة بقصور القلب.