العلاج الجديد يسبب فقدان الوزن لدى الفئران عن طريق استهداف مركز الشهية

تصف مقالة رائدة في Nature علاجًا جديدًا واعدًا للسمنة يؤدي إلى فقدان وزن أكبر لدى الفئران مقارنة بالأدوية الموجودة. يتضمن النهج توصيل الجزيئات إلى مركز الشهية في الدماغ والتأثير على مرونة الدماغ العصبية.

"أعتقد أن الأدوية المتاحة في السوق اليوم هي الجيل الأول من أدوية إنقاص الوزن. لقد طورنا الآن نوعًا جديدًا من أدوية إنقاص الوزن التي تؤثر على مرونة الدماغ ويبدو أنها فعالة للغاية."

هذا وفقًا للأستاذ المشارك ورئيس المجموعة كريستوفر كليمنسن من مركز مؤسسة نوفو نورديسك للأبحاث الأيضية الأساسية في جامعة كوبنهاجن، وهو المؤلف الرئيسي للدراسة الجديدة المنشورة في المجلة العلمية المرموقة نيتشر.

في الدراسة، يوضح كريستوفر كليمنسن وزملاؤه استخدامًا جديدًا لهرمون إنقاص الوزن GLP-1. يمكن استخدام GLP-1 كـ "حصان طروادة" لتوصيل جزيء محدد إلى أدمغة الفئران، حيث يؤثر بنجاح على مرونة الدماغ ويؤدي إلى فقدان الوزن.

يقول كليمنسن: "إن تأثير GLP-1 بالاشتراك مع هذه الجزيئات قوي للغاية. في بعض الحالات، تفقد الفئران ضعف وزن الفئران المعالجة بـ GLP-1 وحده".

هذا يعني أن المرضى في المستقبل قد يحققون نفس التأثير بجرعة أقل. وعلاوة على ذلك، قد يصبح الدواء الجديد بديلاً لأولئك الذين لا يستجيبون بشكل جيد لأدوية إنقاص الوزن الحالية.

"تظهر دراساتنا على الفئران آثارًا جانبية مماثلة لتلك التي يعاني منها المرضى الذين عولجوا بأدوية إنقاص الوزن الحالية، بما في ذلك الغثيان. ولكن نظرًا لفعالية الدواء، فقد نتمكن من خفض الجرعة وبالتالي تقليل بعض الآثار الجانبية في المستقبل - على الرغم من أننا لا نعرف بعد كيف سيتفاعل الناس مع هذا الدواء"، كما يضيف.

لا يزال اختبار دواء إنقاص الوزن الجديد في مرحلة ما قبل السريرية، والتي تستند إلى دراسات على الخلايا والحيوانات التجريبية. الخطوة التالية هي إجراء التجارب السريرية على البشر.

"نحن نعلم بالفعل أن الأدوية القائمة على GLP-1 يمكن أن تؤدي إلى فقدان الوزن. يؤثر الجزيء الذي أضفناه إلى GLP-1 على ما يسمى بنظام الناقل العصبي الجلوتامي، وفي الواقع تشير دراسات أخرى أجريت على البشر إلى أن هذه العائلة من المركبات لديها إمكانات كبيرة لفقدان الوزن، وهذا هو التأثير الذي نحصل عليه عندما نجمع بين هذين المركبين في عقار واحد،" يؤكد كليمنسن.

يجب أن يخضع العقار لثلاث مراحل من التجارب السريرية التي تشمل البشر. وفقًا لكليمنسن، قد يستغرق الأمر ثماني سنوات قبل أن يصبح العقار متاحًا في السوق.

يحمي الدماغ من زيادة الوزن في الجسم أصبح كليمنسن وزملاؤه مهتمين بالجزيئات المستخدمة لعلاج الاكتئاب المزمن ومرض الزهايمر.

تحجب هذه الجزيئات مستقبلًا بروتينيًا يسمى مستقبل NMDA، والذي يلعب دورًا رئيسيًا في التغيرات طويلة المدى في اتصال الدماغ وقد حظي باهتمام علمي في مجالات التعلم والذاكرة. تعمل الأدوية التي تستهدف هذه المستقبلات على تقوية و/أو إضعاف اتصالات عصبية معينة.

"قد يكون لهذه العائلة من الجزيئات تأثيرات دائمة على الدماغ. وقد أظهرت الدراسات أنه حتى العلاجات النادرة نسبيًا يمكن أن تؤدي إلى تغييرات دائمة في أمراض الدماغ. ونحن نرى أيضًا التوقيعات الجزيئية للمرونة العصبية في عملنا، ولكن في هذه الحالة في "سياق فقدان الوزن"، يوضح.

لقد تطور جسم الإنسان ليحمي وزنًا معينًا وكتلة دهنية معينة. من منظور تطوري، ربما كان هذا لصالحنا، لأنه يعني أنه يمكننا البقاء على قيد الحياة خلال فترات نقص الغذاء. اليوم، لا يمثل نقص الغذاء مشكلة في أجزاء كبيرة من العالم، حيث تعاني أعداد متزايدة من السكان من السمنة.

"اليوم، يوجد أكثر من مليار شخص في جميع أنحاء العالم لديهم مؤشر كتلة الجسم يبلغ 30 أو أكثر. وهذا يزيد من أهمية تطوير الأدوية التي تساعد في إدارة هذا المرض ومساعدة الجسم في الحفاظ على وزن أقل. نحن نكرس الكثير من الطاقة لهذا الموضوع في بحثنا،" يقول كليمنسن.

يقوم حصان طروادة بتوصيل مُعدِّلات المرونة العصبية إلى الخلايا العصبية التي تنظم الشهية. نحن نعلم أن الأدوية التي تعتمد على هرمون الأمعاء GLP-1 تستهدف بشكل فعال جزءًا من الدماغ الذي يعد أساسيًا لفقدان الوزن، وهو مركز التحكم في الشهية.

"الأمر المثير - على المستوى الخلوي - بشأن هذا الدواء الجديد هو أنه يجمع بين GLP-1 والجزيئات التي تمنع مستقبل NMDA. ويستخدم GLP-1 كحصان طروادة لتوصيل هذه الجزيئات الصغيرة حصريًا إلى الخلايا العصبية، والتي يقول جوناس بيترسن، باحث ما بعد الدكتوراه من مجموعة كليمنسن، وهو المؤلف الأول للدراسة والكيميائي الذي قام بتركيب الجزيئات: "بدون GLP-1، فإن الجزيئات التي تستهدف مستقبل NMDA ستؤثر على الدماغ بأكمله، وبالتالي ستكون غير محددة". ص>

غالبًا ما ترتبط الأدوية غير المحددة بآثار جانبية خطيرة، كما لوحظ سابقًا في أدوية علاج الحالات العصبية الحيوية المختلفة.

"يصعب علاج العديد من اضطرابات الدماغ لأن الأدوية يجب أن تعبر ما يسمى حاجز الدم في الدماغ. في حين أن الجزيئات الكبيرة مثل الببتيدات والبروتينات عادة ما تواجه صعوبة في الوصول إلى الدماغ، فإن العديد من الجزيئات الصغيرة لديها وصول غير مقيد إلى الدماغ بأكمله " لقد استفدنا من وصول GLP-1 المحدد إلى مركز التحكم في الشهية في الدماغ لتوصيل إحدى هذه المواد التي قد تكون غير محددة لولا ذلك،" كما يقول كليمنسن ويضيف:

"ركزنا في هذه الدراسة على السمنة وفقدان الوزن، ولكن هذا في الواقع نهج جديد تمامًا لتوصيل الأدوية إلى أجزاء معينة من الدماغ. لذا آمل أن يمهد بحثنا الطريق لفئة جديدة تمامًا من الأدوية لعلاج هذه الحالات." مثل أمراض التنكس العصبي أو الاضطرابات النفسية."