اكتشف العلماء آلية جديدة لتثبيط المناعة في سرطان الدماغ

اكتشف الأستاذ المشارك فيليبو فيجليا، الحاصل على درجة الدكتوراه، وفريقه في معهد ويستار، آلية رئيسية يستخدمها الورم الأرومي الدبقي - وهو سرطان دماغ خطير ومميت في كثير من الأحيان - لقمع الجهاز المناعي بحيث يمكن للورم أن ينمو دون أن تردعه دفاعات الجسم.

وقد نُشر اكتشافهم في مقال بعنوان "تحفيز لاكتلة الهيستون بواسطة الجلوكوز يعزز النشاط المثبط للمناعة للخلايا البلعمية المشتقة من الخلايا الوحيدة في الورم الأرومي الدبقي" في مجلة Immunity.

وقال الدكتور فيجليا: "تشير دراستنا إلى أن آليات استمرار السرطان، إذا تم فهمها بشكل كافٍ، يمكن تسخيرها ضد المرض بشكل فعال للغاية".

"إنني أتطلع إلى دراسات مستقبلية حول آليات تثبيط المناعة التي تتوسطها عملية التمثيل الغذائي في الورم الأرومي الدبقي، وآمل أن نستمر في تعلم المزيد حول كيفية فهم هذا السرطان ومكافحته بشكل أفضل."

حتى الآن، لم تتم دراسة الكثير من المعلومات حول كيفية قيام الخلايا البلعمية المشتقة من الخلايا الوحيدة والخلايا الدبقية الصغيرة بإنشاء بيئة ورمية مثبطة للمناعة في الورم الأرومي الدبقي.

قام مختبر فيجليا بالتحقيق في الآليات الخلوية لقمع المناعة في الورم الأرومي الدبقي واكتشف أنه مع تقدم الورم الأرومي الدبقي، تبدأ الخلايا البلعمية المشتقة من الخلايا الوحيدة في التفوق على الخلايا الدبقية الصغيرة، مما يشير إلى أن هيمنة الخلايا البلعمية المشتقة من الخلايا الوحيدة في بيئة الورم مفيدة للسرطان من حيث التهرب المناعي.

في الواقع، حجبت الخلايا البلعمية المشتقة من الخلايا الوحيدة، وليس الخلايا الدبقية الصغيرة، نشاط الخلايا التائية (الخلايا المناعية التي تقتل خلايا الورم) في النماذج ما قبل السريرية ولدى المرضى. وقد أكد الفريق ذلك من خلال تقييم نماذج ما قبل السريرية لأورام الدماغ الدبقية ذات أعداد مخفضة اصطناعيًا من الخلايا البلعمية المشتقة من الخلايا الوحيدة.

وكما هو متوقع، أظهرت النماذج التي تحتوي على عدد أقل من الخلايا البلعمية الخبيثة في بيئة الورم نتائج محسنة مقارنة بنماذج الورم الأرومي الدبقي القياسي.

يُمثل الورم الأرومي الدبقي ما يزيد قليلاً عن نصف الأورام الخبيثة التي تنشأ في الدماغ، وتوقعات المرضى المُشخَّصين بهذا المرض ضعيفة للغاية: إذ لا ينجو سوى 25% منهم خلال السنة الأولى بعد التشخيص. يُعد الورم الأرومي الدبقي خطيرًا ليس فقط بسبب موقعه في الدماغ، بل أيضًا بسبب بيئة الورم المثبطة للمناعة، مما يجعله مقاومًا للعلاجات المناعية الواعدة.

من خلال برمجة خلايا مناعية معينة، مثل الخلايا البلعمية (الخلايا البلعمية المشتقة من الخلايا الوحيدة والخلايا الدبقية الصغيرة)، للعمل لصالح الورم بدلاً من العمل ضده، يخلق الورم الأرومي الدبقي بيئة ورمية دقيقة لنفسه تسمح للسرطان بالنمو بقوة مع التهرب من الاستجابات المناعية المضادة للسرطان.

توضيح الآلية

وبعد التأكد من دور الخلايا البلعمية المشتقة من الخلايا الوحيدة، سعى مختبر ويجليا إلى فهم كيفية عمل هذه الخلايا المناعية المرتبطة بالسرطان ضد الجهاز المناعي.

لقد قاموا بتسلسل الخلايا البلعمية لتحديد ما إذا كانت الخلايا لديها أي أنماط تعبير جيني غير طبيعية قد تشير إلى الجينات التي تلعب دورًا في تثبيط المناعة، كما قاموا أيضًا بفحص الأنماط الأيضية للخلايا البلعمية لمعرفة ما إذا كان التعبير الجيني غير الطبيعي مرتبطًا بالتمثيل الغذائي.

قادهم التحليل الجيني والأيضي إلى استقلاب الجلوكوز. أظهرت سلسلة من الاختبارات أن الخلايا البلعمية المشتقة من الخلايا الوحيدة، والتي تتميز بزيادة استقلاب الجلوكوز وتعبيرها عن GLUT1، الناقل الرئيسي للجلوكوز، حجبت وظيفة الخلايا التائية عن طريق إطلاق الإنترلوكين-10 (IL-10).

وأظهر الفريق أن الورم الأرومي الدبقي يعطل عملية التمثيل الغذائي للجلوكوز في هذه الخلايا البلعمية، مما يسبب نشاطها المثبط للمناعة.

لاكتلة الهيستون ودورها

وجد الباحثون أن سرّ النشاط المثبط للمناعة المرتبط بأيض الجلوكوز في الخلايا البلعمية المشتقة من الخلايا الوحيدة يكمن في عملية تُسمى "لاكتلة الهيستون". والهيستونات بروتينات هيكلية في الجينوم، تلعب دورًا رئيسيًا في التعبير عن جينات مثل IL-10 في سياقات معينة.

من خلال استقلاب الجلوكوز بسرعة، تُنتج الخلايا البلعمية المشتقة من الخلايا الوحيدة اللاكتات، وهو ناتج ثانوي لاستقلاب الجلوكوز. يمكن أن تُحوّل الهستونات إلى لاكتات (أي أن اللاكتات يُدمج في الهستونات) بطريقة تُعزز تنظيم الهستونات التعبير عن IL-10، الذي تُنتجه الخلايا البلعمية المشتقة من الخلايا الوحيدة لدعم نمو الخلايا السرطانية.

حل المشكلة

ولكن كيف يُمكن إيقاف النشاط المثبط للمناعة للخلايا البلعمية المشتقة من الخلايا الوحيدة والمرتبطة باستقلاب الجلوكوز؟ توصل الدكتور فيجليا وفريقه إلى حلٍّ مُحتمل: إنزيم PERK، وهو إنزيم حدّدوه كمنظّم لاستقلاب الجلوكوز وتعبير GLUT1 في الخلايا البلعمية.

في النماذج السريرية الأولية لورم الدماغ، أدى استهداف بروتين PERK إلى إضعاف عملية لاكتلة الهيستون ونشاط الخلايا البلعمية المثبطة للمناعة، وعندما تم دمجه مع العلاج المناعي، أدى إلى منع تطور ورم الدماغ وتحفيز المناعة طويلة الأمد التي تحمي الدماغ من نمو الورم مرة أخرى، مما يشير إلى أن استهداف محور لاكتلة الهيستون PERK قد يكون استراتيجية قابلة للتطبيق لمكافحة سرطان الدماغ القاتل هذا.