اكتشف العلماء آلية جديدة لتثبيط المناعة في سرطان الدماغ

اكتشف الأستاذ المساعد فيليبو فيجليا، الحاصل على درجة الدكتوراه، وفريقه في معهد ويستار آلية رئيسية يستخدمها الورم الأرومي الدبقي—وهو سرطان خطير ومميت في المخ—لكبت جهاز المناعة بحيث يمكن للورم أن ينمو دون مواجهة مقاومة من آليات الدفاع في الجسم.

تم نشر اكتشافهم في مقال "لاكتلة الهيستون المدفوعة بالجلوكوز تعزز النشاط المثبط للمناعة للخلايا البلعمية المشتقة من الخلايا الوحيدة في الورم الأرومي الدبقي" في Immunity.

"يظهر بحثنا أن آليات الحفاظ على الذات للسرطان، إذا تم فهمها بشكل كافٍ، يمكن استخدامها ضد المرض بشكل فعال للغاية"، كما قال الدكتور فيجليا.

"أتطلع إلى إجراء أبحاث مستقبلية حول آليات التمثيل الغذائي "إن تثبيط المناعة في الورم الأرومي الدبقي ونأمل أن نستمر في تعلم المزيد حول كيفية فهم هذا السرطان ومكافحته بشكل أفضل."

حتى الآن، لم تتم دراسة سوى القليل حول كيفية إنشاء الخلايا البلعمية المشتقة من الخلايا الوحيدة والخلايا الدبقية الصغيرة لبيئة الورم المثبطة للمناعة في الورم الأرومي الدبقي.

قام مختبر ويجليا بالتحقيق في الآليات الخلوية لقمع المناعة في الورم الأرومي الدبقي ووجد أنه مع تقدم الورم الأرومي الدبقي، تبدأ الخلايا البلعمية المشتقة من الخلايا الوحيدة في التفوق على الخلايا الدبقية الصغيرة، مما يشير إلى أن غلبة الخلايا البلعمية المشتقة من الخلايا الوحيدة في بيئة الورم مفيدة للسرطان من حيث التهرب من الاستجابة المناعية.

في الواقع، قامت الخلايا البلعمية المشتقة من الخلايا الوحيدة، ولكن ليس الخلايا الدبقية الصغيرة، بحجب نشاط الخلايا التائية (الخلايا المناعية التي تدمر خلايا الورم) في النماذج السريرية قبل السريرية وفي المرضى. وقد أكد الفريق ذلك من خلال تقييم نماذج ما قبل السريرية لأورام الدماغ الخبيثة التي تحتوي على أعداد مخفضة بشكل مصطنع من الخلايا البلعمية المشتقة من الخلايا الوحيدة.

كما هو متوقع، أظهرت النماذج التي تحتوي على عدد أقل من الخلايا البلعمية الخبيثة في بيئة الورم نتائج محسنة مقارنة بنماذج أورام الدماغ الخبيثة القياسية.

يمثل أورام الدماغ الخبيثة أكثر من نصف الأورام الخبيثة التي تنشأ في المخ، والتشخيص للمرضى الذين تم تشخيصهم بهذا المرض سيئ للغاية: 25٪ فقط من المرضى يبقون على قيد الحياة في السنة الأولى بعد التشخيص. إن أورام الدماغ الخبيثة خطيرة ليس فقط بسبب موقعها في المخ، ولكن أيضًا بسبب بيئة الورم المثبطة للمناعة، مما يجعل أورام الدماغ الخبيثة مقاومة للعلاجات المناعية الواعدة.

من خلال برمجة بعض الخلايا المناعية، مثل الخلايا البلعمية (الخلايا البلعمية المشتقة من الخلايا الوحيدة والدبقية الصغيرة)، للعمل لصالح الورم وليس ضده، يخلق الورم الأرومي الدبقي بيئة دقيقة للورم تسمح للسرطان بالنمو بقوة مع تجنب مضادات السرطان. الاستجابات المناعية.

التعرف على الآلية

بعد التأكد من دور الخلايا البلعمية المشتقة من الخلايا الوحيدة، سعى مختبر ويجليا بعد ذلك إلى فهم كيفية عمل هذه الخلايا المناعية المرتبطة بالسرطان ضد الجهاز المناعي.

قاموا بتسلسل الخلايا البلعمية لتحديد ما إذا كانت الخلايا تحتوي على أي أنماط غير طبيعية للتعبير الجيني والتي قد تشير إلى الجينات التي تلعب دورًا في كبت المناعة، كما قاموا بفحص الأنماط الأيضية للبلاعم لفهم ما إذا كان التعبير الجيني غير الطبيعي مرتبطًا بعملية التمثيل الغذائي.

قادهم تحليل الجينات والتمثيل الغذائي إلى استقلاب الجلوكوز. أظهرت سلسلة من الاختبارات أن الخلايا البلعمية المشتقة من الخلايا الوحيدة مع زيادة استقلاب الجلوكوز والتعبير عن GLUT1، الناقل الرئيسي للجلوكوز، منعت وظيفة الخلايا التائية عن طريق إطلاق الإنترلوكين 10 (IL-10).

أثبت الفريق أن الورم الأرومي الدبقي يعطل استقلاب الجلوكوز في هذه الخلايا البلعمية، مما يجعلها مثبطة للمناعة.

إنتاج الهيستون ودوره

اكتشف الباحثون أن مفتاح النشاط المثبط للمناعة للخلايا البلعمية المشتقة من الخلايا الأحادية والمرتبطة باستقلاب الجلوكوز يكمن في عملية تسمى "إنتاج الهيستون". الهستونات هي بروتينات بنيوية في الجينوم تلعب دورًا رئيسيًا في التعبير عن جينات مثل IL-10 في سياقات معينة.

من خلال استقلاب الجلوكوز بسرعة، تنتج البلاعم المشتقة من الخلايا الأحادية اللاكتات، وهو منتج ثانوي لاستقلاب الجلوكوز. يمكن أن تصبح الهستونات "لاكتيلات" (أي يتم دمج اللاكتات في الهستونات) بحيث يعزز تنظيم الهستونات التعبير عن IL-10، الذي تنتجه الخلايا البلعمية المشتقة من الخلايا الوحيدة لدعم نمو الخلايا السرطانية.

حل المشكلة

ولكن كيف يمكنك إيقاف النشاط المثبط للمناعة للخلايا البلعمية المشتقة من الخلايا الوحيدة المرتبطة باستقلاب الجلوكوز؟ حدد الدكتور فيجليا وفريقه حلاً محتملاً: PERK، وهو إنزيم حددوه كمنظم لاستقلاب الجلوكوز وتعبير GLUT1 في الخلايا البلعمية.

في النماذج قبل السريرية للورم الأرومي الدبقي، أدى استهداف PERK إلى تعطيل عملية لاكتلة الهيستون والنشاط المثبط للمناعة في البلاعم، وعند دمجه مع العلاج المناعي، منع تطور الورم الأرومي الدبقي وحفز مناعة طويلة المدى تحمي الدماغ من إعادة نمو الورم، مما يشير إلى أن استهداف PERK-histone يمكن أن يكون محور الرضاعة استراتيجية قابلة للتطبيق لمكافحة سرطان الدماغ القاتل.