دراسة تحدد مفتاحًا جينيًا يساعد خلايا سرطان الدم على التهرب من العلاج الكيميائي

وصف العلماء خدعة جزيئية تسمح بعودة سرطان الدم النخاعي الحاد (AML) بشكل متكرر بعد العلاج. تُظهر دراسة جديدة نُشرت في مجلة Blood Cancer Discovery أنه خلال الانتكاس، يُنشَّط "برنامج بديل" لجين RUNX1 لدى بعض المرضى: وهو الشكل الإسوي RUNX1C الذي يزداد بشكل حاد، مما يُحفِّز BTG2 ويُدخل خلايا سرطان الدم في حالة سكون، وهي حالة لا تُؤثِّر فيها أدوية العلاج الكيميائي تقريبًا. من خلال حجب RUNX1C (باستخدام أوليجونوكليوتيدات مضادة للاتجاه) وإعطاء العلاج الكيميائي القياسي في الوقت نفسه، تمكّن الباحثون من "تنشيط" الخلايا وزيادة حساسيتها للعلاج - في المزارع والفئران.

خلفية الدراسة

لا يزال سرطان الدم النخاعي الحاد (AML) مرضًا متكررًا: حتى بعد نجاح العلاج الكيميائي التحريضي، تعاني نسبة كبيرة من المرضى من الانتكاس. أحد التفسيرات الرئيسية هو "اختفاء" بعض الخلايا في حالة من السكون، وهي سمة مميزة للخلايا الجذعية لسرطان الدم. فبينما تموت الخلايا الأرومية المنقسمة، تنجو الخلايا البطيئة والخاملة من مسارها وتُعيد تنشيط الورم. إن فهم التحولات الجزيئية لهذا السكون هو مفتاح التغلب على مقاومة الأدوية.

يلعب RUNX1 دورًا محوريًا في التنظيم النسخي لتكوين الدم، ولكنه ليس بروتينًا واحدًا، بل عائلة من الأشكال الإسوية التي تنشأ من المحفزات البديلة وعمليات الربط. في البشر، يُشفَّر الشكل الإسوية RUNX1C بواسطة المحفز "البعيد" P1، بينما يُشفَّر RUNX1A/1B بواسطة المحفز "القريب" P2؛ ويعتمد توزيع الأشكال الإسوية على مرحلة النمو ونوع الخلية. يمكن لتركيب الشكل الإسوية أن يُغيِّر سلوك الخلية جذريًا - من الحفاظ على الجذع إلى الخصائص المُسرطنة - إلا أن المساهمة المحددة لـ RUNX1C في انتكاس ابيضاض الدم النقوي الحاد ومقاومة العلاج الكيميائي لا تزال غير واضحة.

بالتوازي مع ذلك، تراكمت البيانات حول عائلة البروتينات المضادة للتكاثر BTG/Tob (وخاصةً BTG2)، التي ترتبط بمركب CCR4-NOT وتُسرّع عملية "جفاف" الحمض النووي الريبوزي المصفوفي (إزالة الأدينيلات)، مما يُقلل من استقرارها ويُثبط تخليق البروتين بشكل عام. في الجهاز المناعي، يُساعد بروتينا BTG1/BTG2 على الحفاظ على خمول الخلايا؛ ومن المنطقي افتراض وجود آليات مماثلة تُمكّن من "تهدئة" الخلايا السرطانية، وحمايتها من التثبيط الخلوي. ومع ذلك، ظلّ وجود صلة مباشرة بين الأشكال الإسوية لجين RUNX1 وBTG2 والنمط الظاهري الخمول في ابيضاض الدم النقوي الحاد (AML) مجرد فرضية حتى وقت قريب.

هناك فجوة منهجية أخرى. فقد راعت معظم دراسات التعبير الجيني في سرطان الدم النقوي الحاد (AML) المستويات الجينية الكلية، دون التمييز بين الأشكال المتماثلة، ونادرًا ما حللت عينات مقترنة من "ما قبل العلاج ← الانتكاس" لدى المرضى أنفسهم. يُعد هذا التصميم بالغ الأهمية إذا لم يكن الانتكاس ناتجًا عن "اكتساب الجينات"، بل عن تبديل المحفز/الشكل المتماثل على خلفية التحولات فوق الجينية. ويتطلب سد هذه الفجوة تحديد أهداف للعلاج الخاص بالأشكال المتماثلة (مثل: أوليجونوكليوتيدات مستهدفة بالحمض النووي الريبي) التي يمكنها "إيقاظ" الخلايا الخاملة وجعلها عرضة للعلاج الكيميائي.

في ظل هذه الظروف، تختبر ورقة بحثية جديدة نُشرت في مجلة Blood Cancer Discovery ما إذا كان سرطان الدم النقوي الحاد المتكرر يُحدث "نقرة" جينية في RUNX1 مع تحول نحو RUNX1C، وما إذا كان RUNX1C وBTG2 يُشكلان محورًا يُدخل الخلايا في حالة خمول ويزيد من مقاومة الأدوية. يستخدم الباحثون عينات مقترنة من "ما قبل العلاج/الانتكاس"، وتحليل أشكال الحمض النووي الريبي المتماثلة، والاختبارات الوظيفية، والنيوكليوتيدات المضادة للحس الخاصة بالأشكال المتماثلة - ليس فقط لوصف بصمة الخمول، ولكن لاختبار قابليتها للعكس وقابليتها للتأثر الدوائي.

كيف وصلنا إلى هذا؟

اتبع الباحثون نهجًا غير مألوف: قارنوا عينات سرطان الدم من نفس المرضى قبل العلاج وعند الانتكاس، وحلّلوا أشكال الحمض النووي الريبوزي (RNA)، وليس فقط التعبير الجيني "الكلي". سمح لهم هذا التصميم المزدوج بملاحظة أنه عند عودة المرض، لا يتغير مستوى RUNX1 فحسب، بل تتغير أيضًا نسبة أشكاله الإسوية - أي أن RUNX1C هو الذي يرتفع. بالتوازي مع ذلك، فحص الفريق ما يحدث في آليات العمل: حددوا "مُحوّلًا" في الحمض النووي (ميثلة المنطقة التنظيمية لـ RUNX1)، وهدف RUNX1C - جين BTG2، والعواقب الوظيفية - خمول الخلايا ومقاومة الأدوية.

• تُعدّ الأشكال المتماثلة مهمة. يوجد RUNX1 في عدة متغيرات؛ وقد كان اختلال توازنها موضع شك منذ فترة طويلة في أمراض الدم، ولكن دور RUNX1C في انتكاسة ابيضاض الدم النقوي الحاد (AML) قد ثبت بوضوح في المواد السريرية.
• "نقرة" جينية. أثناء الانتكاس، تظهر علامة ميثيل في منطقة تنظيم RUNX1، مما يدفع خلايا الورم إلى "التحول" لإنتاج RUNX1C.
• محور RUNX1C ← BTG2. يُنشّط RUNX1C بروتين BTG2، وهو مثبط معروف للنمو، يُثبّط عمليات النسخ والترجمة، ويُعزّز نمطًا ظاهريًا خاملًا. في هذا الوضع، تكاد الخلايا لا تنقسم، وتتسلل إلى الخلايا تحت تأثير العلاج الكيميائي.

ما أظهرته التجارب

• في المرضى (التحليل الجينومي): في العينات المزدوجة قبل العلاج وعند الانتكاس، كان مستوى RUNX1C مرتفعًا باستمرار؛ وارتفعت مستويات BTG2 والتوقيعات أثناء الراحة معها.
• في المختبر: التعبير القسري عن RUNX1C جعل خلايا AML أقل حساسية للعديد من أدوية العلاج الكيميائي؛ أدى حذف/إسقاط RUNX1C إلى استعادة الحساسية.
• وفي الفئران، أدى إضافة ASO المضاد لـ RUNX1C إلى العلاج الكيميائي القياسي إلى تقليل عبء الورم: حيث "خرجت الخلايا من السبات"، وبدأت في الانقسام - وأصبحت عرضة للأدوية.

لماذا هذا مهم؟

الصورة التقليدية لانتكاس ابيضاض الدم النقوي الحاد (AML) هي أن الخلايا المصدرية المستنسخة "تنجو" من العلاج، وغالبًا ما تكون بطيئة وخاملة، حيث تُعدّ مثبطات الخلايا عاملًا مُهيجًا ضعيفًا. يُحدد البحث الجديد عاملًا جزيئيًا مُحددًا لهذا الخمول - وهو محور RUNX1C→BTG2 - ويُظهر إمكانية تعديله دوائيًا على مستوى أشكال الحمض النووي الريبي (RNA). يُمثل هذا تحولًا من استراتيجية "قتل الخلايا سريعة الانقسام" إلى استراتيجية "إيقاظها والقضاء عليها".

ما الذي يمكن أن يتغير في الممارسة العملية؟

• هدف جديد: RUNX1C كهدف علاجي في حالات سرطان الدم النخاعي الحاد المتكرر/المقاوم للعلاج الكيميائي. نهج أوليجونوكليوتيدات مضادة للمعنى (ASO) أو تقنيات أخرى تستهدف الحمض النووي الريبي.
• مزيج من "ASO + العلاج الكيميائي". الفكرة هي مزامنة الدورة: إخراج الخلايا من حالة السكون ومعالجتها في مرحلة الضعف القصوى.
• المؤشرات الحيوية الانتقائية: ارتفاع مستوى RUNX1C/BTG2 وميثلة منظم RUNX1 عند الانتكاس هي مرشحة لتقسيم المرضى ومراقبة المخاطر.

السياق: ما كنا نعرفه بالفعل عن RUNX1 وBTG2

• RUNX1 هو عامل نسخ رئيسي لعملية تكون الدم؛ وفي علم الأورام الدموية، يكون الأمر متناقضًا: يمكن أن يتصرف كقمع أو كعامل ورم - حيث يقرر السياق والشكل المتماثل الكثير.
• BTG2 هو مثبط للنمو/التمايز ووسيط لإشارات الإجهاد؛ يؤدي تنشيطه غالبًا إلى إبطاء دورة الخلية و"السكون" - وهو أمر مفيد في الظروف العادية، وفي الأورام يساعد على البقاء على قيد الحياة بعد ضغوط العلاج.

القيود التي يجب وضعها في الاعتبار

• الطريق إلى العيادة. يتشكل توجه منظمة ASO لعلم الأورام الدموية، وهناك حاجة إلى دراسات حول السلامة والفعالية، وأنظمة علاجية دقيقة مع العلاج الكيميائي.
• تباين سرطان الدم النقوي الحاد (AML). لا ينتكس جميع المرضى عبر محور RUNX1C→BTG2؛ لذا، ستكون هناك حاجة إلى مجموعات معتمدة لاختيار المرضى الذين تم تفعيل "المفتاح" لديهم.
• أدلة النتائج: تم إثبات ذلك حتى الآن في الخلايا/الفئران والملف الجزيئي للمرضى؛ هناك حاجة إلى إجراء تجارب سريرية للحديث عن فائدة البقاء على قيد الحياة.

ماذا بعد؟

• تطوير ASO لـ RUNX1C وبروتوكولات الاستيقاظ والقتل مع مرحلة العلاج الكيميائي.
• الاختبارات السريرية للعلامات الحيوية (RUNX1C، BTG2، مثيلة RUNX1) للكشف المبكر عن المقاومة الكامنة.
• يتجاوز علم الأورام المتماثل الشكل سرطان الدم النخاعي الحاد: اختبار ما إذا كانت "مفاتيح" الأشكال المتماثلة المماثلة مخفية في سرطانات الدم الأخرى والأورام الصلبة.

المصدر: هان س. وآخرون. محور RUNX1C-BTG2 خاص بالصيغة المتساوية يتحكم في سكون سرطان الدم النقوي الحاد (AML) ومقاومة العلاج الكيميائي. اكتشاف سرطان الدم ، 2025. https://doi.org/10.1158/2643-3230.BCD-24-0327