بعد استئصال المرارة: كيف تدفع الميكروبات والأحماض الصفراوية الأمعاء نحو السرطان

لطالما اعتُبرت عملية استئصال المرارة (استئصال المرارة) إجراءً آمنًا. لكن دراسة جديدة نُشرت في مجلة Nature Communications كشفت عن مسار بيولوجي يُفسر زيادة خطر إصابة بعض المرضى بسرطان القولون والمستقيم (CRC) بعد الجراحة. والخبر الرئيسي هو: بعد استئصال المرارة، تتغير ميكروبات الأمعاء ومستوى الأحماض الصفراوية؛ مما يُثبط مسار إشارات مستقبلات عامل النمو (FXR)، ويُعيق عمل بيتا-كاتينين، ويُسرّع تكوّن الأورام في القولون. علاوة على ذلك، يُعطل حمض أوبيتيكوليك (OCA)، وهو ناهض مستقبلات عامل النمو (FXR)، هذا المسار في نماذج الفئران.

خلفية الدراسة

يُعد استئصال المرارة من أكثر جراحات البطن شيوعًا في العالم، وقد اعتُبر لفترة طويلة "محايدًا أيضيًا": إزالة "خزان" الصفراء - ونعيش. لكن الملاحظات الوبائية لمحت إلى أمر آخر: لدى بعض الأشخاص، يزداد خطر الإصابة بسرطان القولون والمستقيم (CRC) بعد سنوات من العملية. وظل سبب حدوث ذلك غير واضح. ويبدو أن الأحماض الصفراوية والميكروبات المعوية هي المرشحات البيولوجية المحتملة لدور "الوسيط": فاستئصال المرارة يُغير إيقاع وتركيب الصفراء التي تدخل الأمعاء، وبالتالي بيئة المجتمع الميكروبي، التي يعتمد عليها الالتهاب والحاجز ومسارات الإشارات المحلية في الظهارة.

الأحماض الصفراوية ليست مجرد "مستحلبات" للدهون، بل هي جزيئات شبيهة بالهرمونات تتفاعل مع المستقبل النووي FXR، ومن خلاله تنظم التكاثر والاستجابة المناعية والبروتينات الحاجزة. من الناحية النظرية، يمكن للتحولات في مجموعتها بعد استئصال المرارة أن "تكتم" FXR، وبالتالي تمهد الطريق لسلاسل تكاثرية - تعتمد بشكل أساسي على النسخ المعتمد على بيتا كاتينين. بالتوازي مع ذلك، يؤدي التغير في الصفراء إلى انتقاء أنواع مقاومة لأملاح الصفراء (مثل رومينوكوكوس غنافوس ) وتثبيط الميكروبات المتعايشة الأكثر "رقة" (مثل بيفيدوباكتيريوم بريف )، مما يزيد من توجه نمط الأيض نحو الأحماض الصفراوية المترافقة (GUDCA/TUDCA) ذات تأثيرات إشارية مختلفة.

حتى هذه الورقة البحثية، لم يكن اللغز واضحًا: كانت هناك ارتباطات وأجزاء آلية متباينة، ولكن لم يكن هناك "جسر" مباشر يربط الجراحة - عبر ميكروبات الأمعاء والأحماض الصفراوية - بتسرطن القولون المتسارع. يربط مؤلفو مجلة Nature Communications النقاط: إذ يُظهرون أن استئصال المرارة يزيد من تسرطن الفئران، وأن ميكروبات الأمعاء ومجموعة الأحماض الصفراوية المتغيرة لدى المرضى بعد الجراحة تُعيد إنتاج هذا التأثير عند نقلها إلى نموذج، وأن الرابط الرئيسي هو تثبيط إشارة FXR بتفكك مركبها مع β-catenin. علاوة على ذلك، فإن التنشيط الدوائي لـ FXR باستخدام حمض obeticholic المُنشِّط يُعطِّل التسلسل ويُضعف نمو الورم في النموذج.

لا يزال السياق العملي غامضًا: فالمجموعة البشرية صغيرة، ونماذج الفئران لا تحاكي سرطان القولون والمستقيم البشري تمامًا. لكن مسار استئصال المرارة ← خلل التوازن البكتيري/الأحماض الصفراوية ↓ ↓ ↑β-catenin يُقدم تفسيرًا للإشارات الوبائية طويلة الأمد، ويُحدد أهدافًا قابلة للاختبار، بدءًا من الفحص وتدخلات الميكروبيوم، وصولًا إلى الوقاية الكيميائية المُستهدفة بـ FXR في التجارب السريرية.

أهم شيء باختصار

• في نموذجين للأورام الفأرية (AOM/DSS وAPC^min/+)، زاد استئصال المرارة من تكوّن الورم: بؤر أكثر، ونسبة أعلى من خلل التنسج عالي الدرجة وسرطان الغدة. تأثرت وظيفة الحاجز (↓ZO-1، Occludin)، وازداد الالتهاب (↑IL-1β، TNF-α).
• في البشر بعد الجراحة (ن = 52) وفي نماذج الفئران المتوازية، انخفضت أعداد بكتيريا بيفيدوباكتيريوم بريف وزادت أعداد رومينوكوكوس جنافوس - سلالتان لهما تأثيرات متعاكسة على التسبب في الورم.
• تغيرت مجموعة الأحماض الصفراوية: في المرضى ↑الأشكال المترافقة؛ GUDCA (في البشر) وTUDCA (في الفئران) كانت بارزة بشكل خاص.
• أدى زرع البراز من المرضى الذين خضعوا لاستئصال المرارة إلى الفئران إلى زيادة عدد الأورام و"خباثتها"، كما أكد السكن المشترك والاستعمار الانفرادي دور ميكروبيوتا.
• الآلية: تراكم GUDCA/TUDCA ← تثبيط FXR ← تحلل مركب FXR/β-catenin ← زيادة تنظيم β-catenin/TCF4 ← MYC ← تسريع سرطان القولون والمستقيم. ناهض FXR (OCA) "يزيل" التأثير.

بعد استئصال المرارة، تدخل الصفراء إلى الأمعاء بشكل مختلف - بشكل جزئي وبتكرار أكبر. هذا يُغذي الميكروبات المقاومة للصفراء (مثل R. gnavus ) ويُثبط الميكروبات "الحساسة" (مثل B. breve ). تستخدم بعض البكتيريا 7β-HSDH لإنتاج TUDCA/GUDCA، بينما تُفكك بكتيريا أخرى، مثل B. breve ، الأحماض الصفراوية عبر BSH. والنتيجة هي أن "مزيج" الأحماض الصفراوية المُزاح يُثبط مستقبل FXR (المستقبل النووي للأحماض الصفراوية في الأمعاء/الكبد)، ويكتسب مسار β-catenin أفضلية.

كيف تم اختباره (خطوة بخطوة)

• AOM/DSS وAPC^min/+: المزيد من الأورام/الآفات الشديدة بعد الجراحة؛ تم تأكيد ذلك من خلال تنظير القولون، وعلم الأنسجة، وKi-67، والبروتينات الحاجزة، وعلامات CEA/CA19-9.
• المضادات الحيوية → زرع البراز: بعد "تصفية" النباتات، تسبب زرع البراز من مرضى استئصال المرارة في حدوث سرطان أكثر شدة من المتبرعين الأصحاء.
• الاستعمار الفردي: أدى B. breve إلى تقليل تكوين الأورام و R. gnavus إلى زيادة تكوين الأورام؛ وتم تأكيد مقاومة R. gnavus لأملاح الصفراء في المختبر.
• الميتاجينوميات والأيض: في البشر، ↓ تنوع ألفا؛ الأنواع المرجعية - ب. بريف (أسفل) و ر. غنافوس (أعلى). في البراز/المصل - التحول إلى GUDCA/TUDCA و↑نسبة الأحماض المترافقة.
• الكيمياء الحيوية للإنزيم: يرتبط نشاط BSH ( B. breve ) و7β-HSDH ( R. gnavus ) بمستويات GUDCA/TUDCA؛ وقد أدت المثبطات الدوائية وإضافة الأحماض نفسها إلى تغيير شدة النموذج.
• الجزيئي: أظهر RNA-seq وco-IP أن GUDCA/TUDCA يعطل مركب FXR/β-catenin، مما يعزز نسخ أهداف β-catenin؛ ويعمل OCA على مواجهة هذا.

الملاحظة السريرية حذرة. في مجموعة بشرية صغيرة (52 حالة بعد الجراحة مقابل 45 حالة ضابطة)، سُجِّلت حالتان من سرطان القولون والمستقيم أثناء المتابعة بعد 4 و6 سنوات من استئصال المرارة - لم يكن الفرق ذا دلالة إحصائية، لكن "خريطة الطريق" الآلية للميكروبات والأحماض الصفراوية تُفسر سبب ارتفاع خطر الإصابة بسرطان القولون والمستقيم بعد الجراحة في التحليلات التلوية الأكبر.

ماذا قد يعني هذا بالنسبة للممارسة (بدون "العلاج الذاتي" في الوقت الحالي):

• بالنسبة للمرضى بعد استئصال المرارة، اتبع إرشادات فحص سرطان القولون والمستقيم القياسية (تنظير القولون المناسب للعمر / المخاطر) وناقش العوامل الفردية مع طبيبك.
• ينبغي للباحثين والأطباء النظر في محور ميكروبيوتا الأحماض الصفراوية-FXR كهدف للوقاية/العلاج؛ فقد أظهرت مستقبلات FXR (على سبيل المثال، OCA) تأثيرات وقائية في الفئران، ولكن هناك حاجة إلى التجارب السريرية العشوائية في البشر.
• تبدو الأساليب الغذائية/الميكروبية (البروبيوتيك الخاص بالسلالات مثل B. breve ) منطقية، لكن لا يوجد دليل يوصي بها حتى الآن.

القيود التي يتحدث عنها المؤلفون بصراحة

• الجزء البشري صغير، والاختلافات في CRR لم تصل إلى حد الدلالة.
• لا تستطيع نماذج الفئران (AOM/DSS، APC^min/+) تكرار سرطان القولون والمستقيم البشري بشكل كامل.
• إن الاختلافات بين الأنواع في الأحماض الصفراوية (في البشر، تكون أشكال الجلايسين أكثر شيوعًا، وفي الفئران، أشكال التورين) تعقد عملية نقل الاستنتاجات.
• تتطلب نقاط التدخل (البروبيوتيك، مثبطات الإنزيم، منبهات FXR) إجراء تجارب سريرية للتأكد من سلامتها وفعاليتها.

ملخص

يُحل هذا العمل اللغز بدقة: بعد استئصال المرارة، خلل التوازن البكتيري + تحول الأحماض الصفراوية ← تثبيط عامل النسخ العكسي ← تسارع نمو أورام الأمعاء. هذا ليس سببًا للذعر، بل هو سبب لإجراء فحص دقيق وإجراء دراسات سريرية جديدة حول تعديل محور "الميكروبيوتا - الأحماض الصفراوية - عامل النسخ العكسي".

المصدر: تانغ ب. وآخرون. خلل التوازن البكتيري المعوي المرتبط باستئصال المرارة يُفاقم تكوّن الأورام في القولون والمستقيم. مجلة نيتشر كوميونيكيشنز (نُشر في ١٦ أغسطس ٢٠٢٥). https://doi.org/10.1038/s41467-025-62956-8