تم اكتشاف مضاد حيوي، لولامايسين، يقتل البكتيريا الخطيرة دون الإضرار بالميكروبيوم المعوي

أظهرت دراسة حديثة نشرت في مجلة Nature أن العلماء في الولايات المتحدة طوروا واكتشفوا مضادًا حيويًا انتقائيًا جديدًا يسمى lolamycin يستهدف نظام نقل البروتين الدهني في الكائنات سلبية الجرام. بكتيريا. وجد الباحثون أن اللولامايسين فعال ضد مسببات الأمراض سلبية الجرام المقاومة للأدوية المتعددة، وهو فعال في نماذج عدوى الفئران، ويحافظ على ميكروبيوم الأمعاء، ويمنع العدوى الثانوية.

يمكن للمضادات الحيوية تعطيل ميكروبيوم الأمعاء، مما يؤدي إلى زيادة التعرض لمسببات الأمراض مثل المطثية العسيرة وزيادة مخاطر مشاكل الجهاز الهضمي والكلى والدم. معظم المضادات الحيوية، سواء كانت إيجابية الجرام أو واسعة الطيف، تضر بتعايش الأمعاء وتسبب ديسبيوسيس. تأثير المضادات الحيوية سلبية الجرام فقط على الميكروبيوم غير واضح بسبب ندرتها. من الصعب اكتشافها لأن معظم أهداف المضادات الحيوية مشتركة بين البكتيريا إيجابية الجرام وسالبة الجرام. نظرًا لأن ميكروبيوم الأمعاء يحتوي على مجموعة متنوعة من البكتيريا سالبة الجرام، فإن المضادات الحيوية غير الشرعية مثل الكولستين يمكن أن تسبب خللًا كبيرًا في الخلل الحيوي، مما يحد من استخدامها.

على الرغم من الحاجة المتزايدة لمضادات البكتيريا الجديدة للبكتيريا سالبة الجرام بسبب الالتهابات المقاومة، لم تتم الموافقة على أي فئة جديدة من قبل إدارة الغذاء والدواء (FDA) في الخمسين عامًا الماضية. الاكتشاف معقد بسبب بنية الغشاء المعقدة ومضخات التدفق للبكتيريا سالبة الجرام. يتطلب تطوير مضاد حيوي سلبي الجرام فقط يحافظ على الميكروبيوم استهداف بروتين مهم فريد من نوعه للبكتيريا سالبة الجرام، مع وجود اختلافات كبيرة في التماثل بين البكتيريا المسببة للأمراض والبكتيريا المتعايشة. في هذه الدراسة، طور العلماء وأبلغوا عن مضاد حيوي جديد يسمى lolamycin، والذي يستهدف نظام نقل البروتين الدهني المحيطي Lol المهم لمجموعة متنوعة من مسببات الأمراض سلبية الجرام.

في هذه الدراسة، استهدف العلماء LolCDE، وهو مكون رئيسي لنظام Lol في البكتيريا سالبة الجرام. تم إجراء الشاشات للعثور على مثبطات محتملة لهذا النظام، والتي تم بعد ذلك تصنيعها وتقييمها. تم اختبار فعالية اللولامايسين ضد العزلات السريرية المقاومة للأدوية المتعددة مثل E. Coli وK. Pneumoniae وE. Cloacae. تم إجراء دراسات الحساسية باستخدام اللولامايسين والمركبات الأخرى.

تم تطوير طفرات مقاومة للولاميسين ومقارنتها من حيث اللياقة البدنية. تمت دراسة تأثير اللولامايسين المبيد للجراثيم باستخدام منحنيات النمو. تم استخدام المجهر متحد البؤر لمراقبة التغيرات المظهرية في البكتيريا المستهدفة. تم استخدام النمذجة الجزيئية والمحاكاة الديناميكية والالتحام الجماعي والتحليل العنقودي لفحص مواقع الربط وآلية تثبيط اللولامايسين.

بالإضافة إلى ذلك، عولجت الفئران باستخدام البيريدين بيرازول (المركب 1) واللولامايسين داخل الصفاق لمدة ثلاثة أيام. تم إجراء دراسات الحركية الدوائية لتقييم التوافر البيولوجي للولاميسين. تم استخدام نماذج العدوى لمقارنة فعالية اللولامايسين والمركب 1 في علاج الالتهاب الرئوي وتسمم الدم، مع إعطاء اللولامايسين عن طريق الفم أيضًا. وتم تحليل الميكروبات الخاصة بالفئران باستخدام عينات البراز من خلال تسلسل الحمض النووي الريبي الريباسي 16S. بالإضافة إلى ذلك، تم تعريض الفئران المعالجة بالمضادات الحيوية لبكتيريا المطثية العسيرة لتقييم قدرتها على التخلص من العامل الممرض بنفسها.

أظهر Lolamycin، وهو مثبط لمركب LolCDE، نشاطًا عاليًا ضد مسببات الأمراض المحددة سالبة الجرام مع تراكم منخفض في الإشريكية القولونية. أظهر Lolamycin انتقائية، حيث حافظ على كل من البكتيريا المتعايشة إيجابية الجرام وسالبة الجرام. وأظهر الحد الأدنى من السمية لخلايا الثدييات وظل فعالا في وجود المصل البشري. أظهر Lolamycin نشاطًا عاليًا ضد العزلات السريرية المقاومة للأدوية المتعددة مثل E. Coli وK. Pneumoniae وE. Cloacae. تفوق اللولامايسين على المركبات الأخرى، مما أظهر نطاقًا ضيقًا من الحد الأدنى من التركيزات المثبطة والفعالية ضد السلالات المقاومة للأدوية المتعددة.

كشف تسلسل lolCDE في السلالات المقاومة عن عدم وجود طفرات مرتبطة بمقاومة اللولامايسين، مما يسلط الضوء على إمكاناته كمرشح واعد للمضادات الحيوية. أظهر Lolamycin ترددًا منخفضًا للمقاومة بين السلالات. تم تحديد بروتينات LolC وLolE كأهداف، مع طفرات محددة مرتبطة بالمقاومة. أظهر اللولامايسين تأثيرات مبيدة للجراثيم أو مثبطة للجراثيم ضد البكتيريا التي تم اختبارها. ولوحظ تورم الخلايا المعالجة باللولاميسين، مما يشير إلى حدوث خلل في نقل البروتين الدهني. أظهرت الطفرات المقاومة للولاميسين استجابات مظهرية متغيرة للعلاج، مما يشير إلى تورط LolC وLolE.

يعطل Lolamycin نقل البروتين الدهني عن طريق تثبيط الارتباط التنافسي في المواقع BS1 وBS2. وتبين أن التفاعلات الكارهة للماء هي التفاعلات الرئيسية، مما يفسر انخفاض فعالية المركبات التي تحتوي على الأمينات الأولية. أثرت طفرات المقاومة على تقارب الارتباط للولاميسين، مما سلط الضوء على دورها في زعزعة استقرار مواقع الارتباط. أظهر Lolamycin فعالية فائقة مقارنة بالمركب 1 في تقليل العبء البكتيري وزيادة معدل البقاء على قيد الحياة في نماذج العدوى التي تتضمن بكتيريا مقاومة للأدوية المتعددة مثل E. Coli AR0349 وK. Pneumoniae وE. Cloacae.

أظهر تناول اللولامايسين عن طريق الفم توافرًا حيويًا وفعالية كبيرة، مما أدى إلى تقليل الحمل البكتيري وزيادة بقاء الفئران المصابة ببكتيريا الإشريكية القولونية المقاومة للكوليستين. كان للولاميسين تأثيرات قليلة على ميكروبيوم الأمعاء، حيث حافظ على ثرائه وتنوعه مقارنة بالأموكسيسيلين والكليندامايسين. وقد لوحظ الحد الأدنى من الاستعمار الصعب في الفئران المعالجة بالولاميسين وحيوانات التحكم. في المقابل، فشلت الفئران التي عولجت بالأموكسيسيلين أو الكليندامايسين في إزالة المطثية العسيرة، مما أظهر استعمارًا مرتفعًا طوال التجربة.

في الختام، تحدد هذه الدراسة الرائدة اللولامايسين كمضاد حيوي محدد لديه القدرة على تقليل الضرر الذي يلحق بميكروبيوم الأمعاء ومنع الالتهابات الثانوية. هناك حاجة إلى مزيد من البحوث والتجارب السريرية لتأكيد الفائدة السريرية للدواء. في المستقبل، قد توفر تأثيرات اللولامايسين التي تحافظ على الميكروبيوم مزايا كبيرة مقارنة بالمضادات الحيوية الحالية واسعة النطاق في الممارسة السريرية، مما يحسن نتائج المرضى والصحة العامة.