يتتبع العلماء التغيرات الجسدية المبكرة في الخلايا التي تسبب السرطان

عندما يتم تشخيص السرطان، تكون هناك بالفعل العديد من الأحداث التي تقف خلفه على المستويين الخلوي والجزيئي والتي حدثت دون أن يلاحظها أحد. على الرغم من أن السرطان يصنف إلى مراحل مبكرة ومتأخرة للأغراض السريرية، إلا أن الورم "المبكر" حتى في المرحلة يكون نتيجة للعديد من التغيرات السابقة في الجسم والتي لم يكن من الممكن اكتشافها.

الآن، اكتسب العلماء في كلية الطب بجامعة ييل (YSM) وزملاؤهم فهمًا تفصيليًا لبعض هذه التغييرات المبكرة، باستخدام مجهر قوي عالي الدقة لتتبع التغيرات الجسدية الأولى التي تسبب السرطان في خلايا جلد الفأر..

من خلال دراسة الفئران التي تحمل طفرة تعزز تطور السرطان في بصيلات الشعر لديها، اكتشف العلماء أن العلامات الأولى لتكوين السرطان تحدث في وقت ومكان محددين في نمو بصيلات الشعر لدى الفئران. والأكثر من ذلك، فقد وجدوا أنه يمكن حظر هذه التغييرات السرطانية باستخدام أدوية تعرف باسم مثبطات MEK.

ترأس الفريق تيانشي شين، دكتوراه، زميل ما بعد الدكتوراه في قسم علم الوراثة في YSM، وضم الفريق فالنتينا جريكو، دكتوراه، وأستاذ علم الوراثة في YSM وعضو في مركز السرطان بجامعة ييل و مركز ييل للخلايا الجذعية، وسيرجي ريجوت، دكتوراه، أستاذ مساعد في البيولوجيا الجزيئية وعلم الوراثة في كلية الطب بجامعة جونز هوبكنز.

تم نشر نتائج أبحاثهم في مجلة Nature Cell Biology.

درس العلماء إصابة الفئران بسرطان الخلايا الحرشفية الجلدية، وهو ثاني أكثر أنواع سرطان الجلد شيوعًا لدى البشر. تم هندسة هذه الفئران وراثيًا لتكون لديها طفرة معززة للسرطان في جين KRAS، وهو أحد الجينات المسرطنة الأكثر شيوعًا في السرطانات البشرية. كما تم العثور على طفرات KRAS في سرطانات الرئة والبنكرياس والقولون والمستقيم.

تضمنت التغيرات المبكرة التي درسها العلماء نمو نتوء صغير غير طبيعي في بصيلات الشعر، والذي تم تصنيفه على أنه شذوذ سابق للسرطان. وقال شين، المؤلف الأول للدراسة: "إن فهم هذه الأحداث المبكرة يمكن أن يساعدنا في تطوير أساليب لمنع تشكل السرطان في نهاية المطاف".

على الرغم من أن دراستهم ركزت على سرطان الجلد، يعتقد الباحثون أن المبادئ التي اكتشفوها يمكن تطبيقها على العديد من أنواع السرطان الأخرى الناجمة عن طفرات KRAS لأن الجينات والبروتينات الرئيسية المعنية هي نفسها عبر الأورام المختلفة.

أكثر من مجرد تكاثر الخلايا، في كل من البشر والفئران، تنمو بصيلات الشعر باستمرار، وتتساقط الشعر القديم وتشكل شعرًا جديدًا. وتلعب الخلايا الجذعية، التي لديها القدرة على التطور إلى أنواع مختلفة من الخلايا، دورًا كبيرًا في عملية التجديد هذه. وقد أظهرت الدراسات السابقة أن طفرات KRAS تؤدي إلى زيادة تكاثر الخلايا الجذعية في بصيلات الشعر، ويُعتقد أن هذه الزيادة الكبيرة في أعداد الخلايا الجذعية هي المسؤولة عن آفة الأنسجة السابقة للتسرطن.

يسبب KrasG12D تشوهات في الأنسجة الزمانية المكانية أثناء تجديد بصيلات الشعر.
أ. رسم تخطيطي للنهج الجيني لتحفيز KrasG12D في الخلايا الجذعية لبصيلات الشعر باستخدام نظام Cre-LoxP (TAM) المحفز للتاموكسيفين.
ب. رسم تخطيطي يوضح توقيت تحريض KrasG12D وإعادة التصوير بالنسبة لمراحل دورة نمو الشعر.
ج. صور تمثيلية لبصيلات الشعر التي تستريح وتنمو من النوع البري والتي تحتوي على مراسل محفز Cre tdTomato (Magenta) بعد الحث.
د. صور تمثيلية للتحكم وبصيلات الشعر KrasG12D في مراحل مختلفة من دورة نمو الشعر. يُشار إلى تشوه الأنسجة على شكل درنات في غمد الجذر الخارجي (ORS) بالخط الأحمر المنقط.
هـ. نسبة بصيلات شعر KrasG12D التي تعاني من تشوه الأنسجة في مراحل مختلفة من نمو بصيلات الشعر.
و. نسبة تشوهات الأنسجة التي تشغل الأجزاء العلوية والسفلية والمنتفخة من ORS لبصيلات شعر KrasG12D الفردية.
المصدر: Nature Cell Biology (2024). DOI: 10.1038/s41556-024-01413-y

لاختبار هذه الفرضية، استخدم الفريق شكلًا مصممًا خصيصًا من KRAS المتحور الذي يمكنهم تنشيطه في أوقات محددة في خلايا الجلد لبصيلات شعر الحيوانات. استخدم شين وزملاؤه تقنية مجهرية تُعرف باسم التصوير الحيوي، والتي تسمح بالتقاط صور عالية الدقة للخلايا في جسم حي ووضع علامات على الخلايا الجذعية الفردية وتتبعها في الحيوانات.

عندما تم تنشيط طفرة KRAS، بدأت جميع الخلايا الجذعية في التكاثر بشكل أسرع، لكن النتوء ما قبل السرطاني لم يتشكل إلا في مكان محدد واحد في بصيلات الشعر وفي مرحلة واحدة من النمو، مما يعني أن الزيادة الإجمالية في عدد الخلايا ربما لم تكن القصة كاملة.

أدى تنشيط طفرة KRAS في بصيلات الشعر إلى تكاثر الخلايا الجذعية بشكل أسرع، وتغيير أنماط هجرتها، والانقسام في اتجاهات مختلفة مقارنة بالخلايا التي لا تحتوي على الطفرة المسببة للسرطان.

تؤثر الطفرة على بروتين يُعرف باسم ERK. تمكن شين من ملاحظة نشاط ERK في الوقت الفعلي في الخلايا الجذعية الفردية في الحيوانات الحية واكتشف تغييرًا محددًا في نشاط هذا البروتين الناجم عن طفرة KRAS. تمكن الباحثون أيضًا من إيقاف تكوين نتوء سرطاني سابق باستخدام مثبط MEK، الذي يمنع نشاط ERK.

أوقف الدواء تأثيرات الطفرة على هجرة الخلايا واتجاهها، ولكن ليس على تكاثر الخلايا الجذعية بشكل عام، مما يعني أن تكوين الحالة السرطانية السابقة يرجع إلى هذين التغييرين الأولين وليس زيادة تكاثر الخلايا.

التغيرات السرطانية السابقة في السياق إن تتبع تأثيرات الطفرة المسببة للسرطان في الوقت الفعلي في الكائن الحي هو الطريقة الوحيدة التي تمكن الباحثون من اكتشاف هذه المبادئ. وهذا مهم لأن السرطان لا يتكون في فراغ - فهو يعتمد بشكل كبير على بيئته الدقيقة للنمو والحفاظ على نفسه. كما احتاج العلماء إلى تتبع ليس فقط سلوك الخلايا الفردية، ولكن أيضًا الجزيئات داخل تلك الخلايا.

قال جريكو: "إن النهج الذي اتخذناه لفهم هذه الأحداث المسببة للسرطان يتعلق حقًا بالتواصل عبر المقاييس". "لقد سمح لنا الإطار والأساليب التي استخدمها الدكتور شين بالتعاون مع الدكتور ريجوت بالانتقال إلى العناصر الجزيئية، وربطها بالمقياس الخلوي والأنسجي، مما يمنحنا حلاً لهذه الأحداث يصعب تحقيقه خارج الكائن الحي." يريد الباحثون الآن تتبع العملية على مدى فترة زمنية أطول لمعرفة ما يحدث بعد تشكل النتوء الأولي. كما يريدون دراسة أحداث أخرى مسببة للسرطان، مثل الالتهاب، لمعرفة ما إذا كانت المبادئ التي اكتشفوها تنطبق في سياقات أخرى.