يُظهر جزيء صغير وعدًا بإصلاح غمد المايلين

عند العلاج بمثبط وظيفة البروتين الجديد المسمى ESI1، أظهرت الفئران التي تحاكي أعراض التصلب المتعدد وخلايا الدماغ البشرية المزروعة في المختبر القدرة على إصلاح أغلفة الميالين الحيوية، والتي تحمي وظيفة المحور العصبي الصحية.

يبدو أن هذا الاختراق، الذي نُشر في مجلة Cell، يتغلب على التحديات التي أعاقت لفترة طويلة المحاولات السابقة لعكس شكل من أشكال تلف الأعصاب الذي يحرم الأشخاص المصابين بالتصلب المتعدد من التحكم في الحركة والوظائف الإدراكية التي تتدهور تدريجيًا لدى العديد من الأشخاص مع تقدمهم في السن.

"لا توجد حاليًا علاجات فعالة لإصلاح تلف الميالين في الأمراض المدمرة التي تؤدي إلى إزالة الميالين مثل التصلب المتعدد"، كما تقول الدراسة المقابلة يقول المؤلف الدكتور كيو ريتشارد لو، وهو خبير في أبحاث الدماغ في مستشفى سينسيناتي للأطفال: "هذه النتائج مهمة لأنها تشير إلى مسارات علاجية جديدة من الممكن أن تغير التركيز العلاجي من إدارة الأعراض إلى تعزيز إصلاح الميالين وتجديده بشكل نشط". تحفيز الشفاء من خلال إزالة العوائق

كانت الرؤية الحاسمة التي أدت إلى النتائج الجديدة هي الملاحظة التي تفيد بأن المناطق التالفة من الدماغ في مرض التصلب المتعدد لا تزال تحتوي على نوع الخلايا اللازمة لإصلاح تلف الميالين، ولكن المرض ينشط أنواعًا أخرى من الخلايا والإشارات التي تعمل معًا لقمع وظيفة الإصلاح.

هذه الخلايا المفيدة في الدماغ، والتي تسمى الخلايا الدبقية قليلة التغصن، هي المسؤولة عن إنتاج أغلفة المايلين، التي تلتف حول محاور الخلايا العصبية، مثل العزل البلاستيكي حول السلك. عندما يتضرر المايلين الواقي، سواء بسبب المرض أو التآكل مع التقدم في السن، تتعطل الإشارات العصبية. واعتمادًا على المكان الذي تؤدي إليه الأعصاب المتضررة، يمكن أن تؤثر هذه الاضطرابات على الحركة والرؤية والتفكير وما إلى ذلك.

في الأساس، وجد فريق البحث طريقة لإلغاء حظر عملية الإصلاح المكبوتة، وتحرير الخلايا الدبقية قليلة التغصن (OLs) للقيام بعملها.

إن تحديد التغيرات الجينية والإشارات المرتبطة بعملية قمع الإصلاح وإيجاد مركب جزيء صغير يمكنه عكس القمع كان مهمة صعبة. وشمل المشروع، الذي امتد لأكثر من خمس سنوات، أربعة مؤلفين مشاركين و29 مؤلفًا مشاركًا من مستشفى سينسيناتي للأطفال وجامعة سينسيناتي و14 مؤسسة أخرى، بما في ذلك جامعات في أستراليا والصين وألمانيا والهند وسنغافورة والمملكة المتحدة.

النتائج الرئيسية التي توصل إليها الفريق:

تحديد آلية منع إنتاج الميالين في مرض التصلب العصبي المتعدد

كشف تحليل أنسجة تشريح الجثة المحفوظة أن OLs في آفات التصلب المتعدد تفتقر إلى علامة هيستون منشطة تسمى H3K27ac، بينما تظهر مستويات عالية من علامتي هيستون قمعيتين أخريين، H3K27me3 وH3K9me3، المرتبطتين بقمع النشاط الجيني.

العثور على مركب يمكنه عكس القمع

قام فريق البحث بفحص مكتبة تضم مئات المركبات الجزيئية الصغيرة المعروفة باستهداف الإنزيمات التي يمكنها تعديل التعبير الجيني والتأثير على OLs المكبوتة. وتوصل الفريق إلى أن المركب ESI1 (مثبط القمع اللاجيني -1) كان أقوى بخمس مرات تقريبًا من أي مركب آخر تم فحصه.

ضاعف المركب مستويات علامة الهستون المرغوبة H3K27ac ثلاث مرات في OLs، بينما قلل بشكل كبير من مستويات علامتي هيستون القمعيتين. بالإضافة إلى ذلك، كشفت الدراسة عن طريقة جديدة يعمل من خلالها ESI1 على تعزيز إنشاء عقد تنظيمية خاصة خالية من الأغشية، تُعرف باسم "المكثفات الجزيئية الحيوية"، داخل نواة الخلية التي تتحكم في مستويات الدهون والكوليسترول.

تعمل هذه العقد كنقاط محورية لتعزيز إنتاج الدهون الأساسية والكوليسترول اللازم لتكوين المايلين، وهو مكون مهم للألياف العصبية.

إظهار الفوائد في الفئران والأنسجة البشرية المزروعة في المختبر

في كل من الفئران المتقدمة في السن والتي تحاكي مرض التصلب العصبي المتعدد، حفز علاج ESI1 إنتاج غمد المايلين وتحسين الوظيفة العصبية المفقودة. وشملت الاختبارات تتبع تنشيط الجينات، وقياس أغلفة الميالين الجديدة المجهرية المحيطة بالمحاور العصبية، وملاحظة أن الفئران المعالجة أجرت متاهة مائية بشكل أسرع.

ثم قام الفريق باختبار العلاج على خلايا الدماغ البشرية المزروعة في المختبر. استخدم الفريق نوعًا من عضيات الدماغ، وهي عضيات المايلين، وهي مبسطة إلى حد كبير مقارنة بالدماغ الكامل ولكنها لا تزال تنتج خلايا ميالينية معقدة. وذكرت الدراسة أنه عندما تم تعريض الأعضاء العضوية لـ ESI1، أدى العلاج إلى إطالة غمد المايلين للخلايا الميالينية.

العواقب والخطوات التالية

يعد مرض التصلب العصبي المتعدد أشهر الأمراض التنكسية العصبية الرئيسية. يقول لو إن النتائج الجديدة يمكن أن تلهم نهجًا جديدًا لوقف التأثيرات التنكسية لهذه الحالات.

قد تكون علاجات تجديد المايلين مفيدة أيضًا للأشخاص الذين يتعافون من إصابات الدماغ والحبل الشوكي.

لكن الأثر الأبعد مدى للدراسة هو إمكانية استخدام ESI1 أو مركبات مماثلة للمساعدة في إبطاء أو حتى عكس الفقدان المعرفي الذي يحدث غالبًا مع تقدم العمر. يقول لو إن العديد من الدراسات أظهرت أن فقدان المايلين يلعب دورًا في فقدان الإدراك المرتبط بالعمر.

ومع ذلك، هناك حاجة إلى مزيد من الأبحاث لتحديد ما إذا كان من الممكن بدء التجارب السريرية لـ ESI1 كعلاج محتمل. على سبيل المثال، قد تتطلب تأثيرات ESI1 التعديل عن طريق ضبط الجرعة ومدة العلاج أو استخدام "العلاج النابض" خلال فترات زمنية محددة. هناك حاجة أيضًا إلى مزيد من الأبحاث لتحديد ما إذا كان من الممكن تطوير مركبات أكثر فعالية من ESI1.

يقول لو: "هذه الدراسة هي مجرد البداية". "قبل اكتشاف ESI1، اعتقد معظم العلماء أن فشل إعادة الميالين في مرض التصلب العصبي المتعدد كان بسبب توقف نمو السلف. نعرض الآن دليلاً على مفهوم مفاده أن تثبيط النشاط العكسي في OLs الموجود في الدماغ التالف قد يسمح بتجديد المايلين." ص>