يرتبط جين APOE4 بالظهور المبكر لمرض الزهايمر

في دراسة حديثة نُشرت في مجلة Nature Medicine ، درس الباحثون تأثير تماثل الزيجوت لجين APOE4 (اختصارًا لبروتين أبوليبوبروتين E4) على مرض الزهايمر (AD) باستخدام التحليلات المرضية والسريرية والمؤشرات الحيوية. ووجدوا أن حاملي APOE4 المتماثلين يُظهرون أعراضًا مرضية لمرض الزهايمر، بالإضافة إلى ارتفاع مستويات المؤشرات الحيوية للمرض بدءًا من سن 55، مما يُمثل نوعًا مميزًا من مرض الزهايمر وهدفًا جديدًا للعلاج.

يرتبط مرض الزهايمر (AD) بمتغيرات جينية نادرة وشائعة تُسهم في إمراضيته. تُسبب الطفرات في جينات مثل APP وPSEN1 وPSEN2 ظهور مرض الزهايمر الجسدي السائد مبكرًا (ADAD)، بينما تزيد جينات أخرى متعددة من خطر الإصابة المتقطعة بمرض الزهايمر. يُعد جين APOE عامل خطر وراثيًا مهمًا، حيث يُظهر حاملو جين APOE4 متماثلي الزيجوت خطرًا أعلى بكثير للإصابة بالخرف المرتبط بمرض الزهايمر مدى الحياة مقارنةً بحاملي الزيجوت المتغايرين أو غير الحاملين للمرض. ومع ذلك، لم تُدرس إمكانية التنبؤ بظهور الأعراض لدى حاملي جين APOE4 متماثلي الزيجوت بدقة. يُوفر التسلسل المتوقع للتغيرات المرضية والبيوماركية والسريرية في مرض الزهايمر المُحدد وراثيًا معلومات حول الفيزيولوجيا المرضية لمرض الزهايمر. على الرغم من أن الدراسات السابقة قد قيّمت تأثير جين APOE على تغيرات البيوماركت، إلا أن القليل منها حلّل تأثير جرعة الجين على فئات البيوماركت لدى حاملي جين APOE4 متماثلي الزيجوت. قد يُساعد فهم هذه التأثيرات الجينية في تطوير استراتيجيات وقائية وعلاجية مُخصصة للربو.

لذلك، كان هدف هذه الدراسة هو تقييم التغيرات المرضية والسريرية والبيوماركرية لدى الأفراد الذين يعانون من تماثل الزيجوت APOE4 لتحديد ما إذا كان من الممكن تصنيفهم كنوع مميز من الخرف المحدد وراثيًا، والذي يمثل أحد أكثر الأمراض أحادية الجين شيوعًا.

استخدمت هذه الدراسة مصدرين منفصلين للبيانات البشرية:

1. دراسة عصبية مرضية استخدمت بيانات من متبرعين بالدماغ من المركز الوطني لتنسيق مرض الزهايمر (NACC) (ن = 3297)، و
2. تحليل حي لخمس مجموعات سريرية ذات مؤشرات حيوية مختلفة (ن = 10039).

شملت الدراسة أفرادًا من NACC مع تقييم عصبي مرضي، وبيانات النمط الوراثي APOE، وتقييم سريري، ومعلومات عن عمر بداية المرض. بالإضافة إلى ذلك، تضمنت خمس مجموعات سريرية بيانات من مبادرة التصوير العصبي لمرض الزهايمر، ودراسة A4، ودراسة ALFA، وسجل ويسكونسن للوقاية من مرض الزهايمر، ومشروع OASIS3. غطت هذه المجموعات مجموعة متنوعة من المؤشرات الحيوية، مع التركيز على مرض الزهايمر قبل السريري. استُخدمت جميع بيانات التشخيص السريري المتاحة وبيانات النمط الوراثي APOE لدى المشاركين.

للتحليل الكيميائي الحيوي، جُمعت قياسات السوائل الحيوية من 1665 مشاركًا في ثلاثة مواقع. استُخدمت تقنية Elecsys لتحليل بروتينات Aβ1–42 وpTau181 في السائل الدماغي الشوكي (CSF)، بالإضافة إلى SIMOA (اختصارًا لمصفوفة الجزيء الواحد) لبروتين pTau في البلازما وNfL. لم تتوفر قياسات Aβ1–40 في ثلاثة مواقع، ولم تُدرج نسب Aβ1–42 أو Aβ1–40.

لتصوير الدماغ، قُيِّم حجم الحُصين باستخدام التصوير بالرنين المغناطيسي الموزون بـ T1 لدى 5108 مشاركين. بالإضافة إلى ذلك، أُجري تصوير مقطعي بالإصدار البوزيتروني (PET) باستخدام مُتتبِّعات مُختلفة لدى 7490 مشاركًا، وخضع 1267 مشاركًا لتصوير تاو بالإصدار البوزيتروني باستخدام دواء فلورتاوسيبير.

بالإضافة إلى ذلك، استخدمت الدراسة أساليب إحصائية مختلفة بما في ذلك اختبارات مربع كاي، واختبارات كروسكال واليس، والمقارنات الزوجية، وتحليل البقاء لكابلان ماير، ونموذج الانحدار كوكس، واختبار t لويلش.

في بيانات ما بعد الوفاة، أظهر متماثلو الزيجوت APOE4 باستمرار درجات عالية أو متوسطة للتغيرات في أمراض الأعصاب المرتبطة بمرض الزهايمر في جميع الفئات العمرية. وأظهر تحليل المؤشرات الحيوية في الجسم الحي أن متماثلي الزيجوت APOE4 لديهم مستويات أعلى بكثير من المؤشرات الحيوية غير الطبيعية مقارنةً بمتماثلي الزيجوت APOE3 ابتداءً من سن 55، مع انتشار شبه كامل لمستويات المؤشرات الحيوية غير الطبيعية بحلول سن 65.

يُظهر متماثلو الزيجوت APOE4 ظهورًا مبكرًا لأعراض مرض الزهايمر (AD)، وضعفًا إدراكيًا خفيفًا، وخرفًا، ووفاة، مقارنةً بمتماثلي الزيجوت APOE3. ويُقارن توقع وقت ظهور الأعراض لدى متماثلي الزيجوت APOE4 بتوقعه لدى الأفراد المصابين بطفرات في الجين PSEN1 ومتلازمة داون.

أظهرت المؤشرات الحيوية لمرض الزهايمر لدى متماثلي الزيجوت APOE4 تشوهات مبكرة، مع تغيرات في مستويات بروتين Aβ1-42 في السائل النخاعي (CSF) ودرجات السنتيلويد قبل سن الخمسين. ولوحظت زيادات في السائل النخاعي ومستويات بروتين تاو الفسفري (pTau) في البلازما في أوائل الخمسينيات، أي قبل ظهور الأعراض بحوالي 10-15 عامًا. ارتفعت مستويات بروتين السلسلة الخفيفة للخيوط العصبية بشكل حاد، مما يشير إلى التنكس العصبي، بينما بدأ ضمور الحُصين مبكرًا، مما يشير إلى مسار مميز للمؤشرات الحيوية المرتبطة بـ APOE4. أبرزت النمذجة المتكاملة أوجه التشابه في تغيرات المؤشرات الحيوية بين متماثلي الزيجوت APOE4 وADAD ومتلازمة داون، مع اختلافات ملحوظة في ضمور الحُصين. لم تُظهر تغيرات المؤشرات الحيوية في مرحلة الخرف الزهايمر أي فروق ذات دلالة إحصائية بين أنماط APOE الوراثية، مما يشير إلى اتساق المرض بغض النظر عن النمط الجيني والعمر. بالإضافة إلى ذلك، تم العثور على تأثيرات واضحة لجرعة الجينات في المتغايرين APOE3 وAPOE4 من حيث الأمراض العصبية، والتغيرات المعرفية، والعمر عند الوفاة، وملفات المؤشرات الحيوية.

على الرغم من التحليل واسع النطاق لمتماثلي الزيجوت APOE4، إلا أن الدراسة محدودة بسبب تحيز أخذ العينات بناءً على الملاءمة، بالإضافة إلى التباين بين مجموعات البيانات، وغياب بيانات Aβ1-40، والتصميم المقطعي، والتركيبة السكانية للمشاركين البيض في الغالب. ستعطي الدراسات المستقبلية الأولوية لإشراك فئات سكانية متنوعة لفهم تأثير APOE4 على خطر الإصابة بمرض الزهايمر بشكل كامل.

في الختام، تُقدم الدراسة أدلة دامغة على أن متماثلي الزيجوت APOE4 يُمثلون مظهرًا وراثيًا مميزًا لمرض الزهايمر. لهذه النتيجة آثار مهمة على الصحة العامة، وممارسات الاستشارة الوراثية لحاملي المرض، واتجاه مبادرات البحث المستقبلية.