يرتبط جين APOE4 بالبداية المبكرة لمرض الزهايمر

في دراسة حديثة نشرت في Nature Medicine، قام الباحثون بفحص تأثير تماثل الزيجوت APOE4 (اختصار لـ apolipoprotein E4) على مرض الزهايمر (AD) باستخدام التحليلات المرضية والسريرية. وتحليل العلامات الحيوية. ووجدوا أن متماثلات الزيجوت APOE4 تظهر أمراض مرض الزهايمر ومستويات مرتفعة من المؤشرات الحيوية لمرض الزهايمر بدءًا من سن 55 عامًا، مما يمثل نوعًا مختلفًا من مرض الزهايمر وهدفًا جديدًا للعلاج.

يرتبط مرض الزهايمر (AD) بكل من المتغيرات الجينية النادرة والشائعة التي تساهم في التسبب في المرض. تسبب الطفرات في جينات مثل APP وPSEN1 وPSEN2 بداية مبكرة لمرض الزهايمر الجسدي السائد (ADAD)، بينما تزيد الجينات المتعددة الأخرى من خطر الإصابة بمرض الزهايمر المتقطع. يعد APOE عامل خطر وراثيًا مهمًا، حيث أن متماثلات الزيجوت APOE4 لديها خطر أعلى بكثير للإصابة بالخرف AD مقارنة مع متغاير الزيجوت أو غير الحاملين. ومع ذلك، فإن إمكانية التنبؤ بظهور الأعراض في متماثلات الزيجوت APOE4 لم تتم دراستها بشكل شامل. يوفر التسلسل المتوقع للتغيرات المرضية والعلامات الحيوية والسريرية في الربو المحدد وراثيًا معلومات حول الفيزيولوجيا المرضية للربو. على الرغم من أن الدراسات السابقة قد قيمت تأثير APOE على تغيرات العلامات الحيوية، إلا أن القليل منها قام بتحليل تأثير جرعة الجينات على فئات المؤشرات الحيوية للربو في متماثلات الزيجوت APOE4. قد يساعد فهم هذه التأثيرات الجينية في تطوير استراتيجيات الوقاية الفردية وأساليب العلاج للربو.

كان الهدف من هذه الدراسة هو تقييم التغيرات المرضية والسريرية والعلامات الحيوية لدى الأفراد الذين يعانون من تماثل الزيجوت APOE4 لتحديد ما إذا كان يمكن تصنيفهم كنوع متميز من الخرف المحدد وراثيًا، والذي يحتمل أن يمثل أحد أكثر الأمراض أحادية المنشأ شيوعًا. ص>

تم استخدام مصدرين منفصلين للبيانات البشرية في هذه الدراسة:

1. دراسة مرضية عصبية باستخدام بيانات من متبرعين بالدماغ من مركز التنسيق الوطني لمرض الزهايمر (NACC) (العدد = 3,297)، و
2. تحليل في الجسم الحي من خمس مجموعات سريرية ذات مؤشرات حيوية مختلفة (العدد = 10,039).

شملت الدراسة أفرادًا من NACC مع تقييم الأمراض العصبية، وبيانات النمط الفرداني APOE، والتقييم السريري، ومعلومات عمر البداية. بالإضافة إلى ذلك، تضمنت المجموعات السريرية الخمس بيانات من مبادرة التصوير العصبي لمرض الزهايمر، ودراسة A4، ودراسة ALFA، وسجل الوقاية من مرض الزهايمر في ويسكونسن، ومشروع OASIS3. غطت هذه الأفواج مجموعة متنوعة من المؤشرات الحيوية، مع التركيز على م قبل السريرية. تم استخدام جميع البيانات المتاحة عن التشخيص السريري والنمط الفرداني APOE للمشاركين.

كجزء من التحليل الكيميائي الحيوي، تم أخذ قياسات السوائل الحيوية من 1665 مشاركًا من ثلاثة مواقع. تم استخدام تقنية Elecsys لتحليل السائل النخاعي (CSF) Aβ1–42 وpTau181 وSIMOA (اختصار لمجموعة الجزيء الفردي) للبلازما pTau وNfL. لم تكن قياسات Aβ1–40 متاحة في ثلاثة مواقع، ولم يتم تضمين نسبة Aβ1–42 أو Aβ1–40.

في تصوير الدماغ، تم تقييم حجم الحصين باستخدام التصوير بالرنين المغناطيسي T1 (التصوير بالرنين المغناطيسي) في 5108 مشاركين. بالإضافة إلى ذلك، تم إجراء تصوير الأميلويد PET (التصوير المقطعي بالإصدار البوزيتروني) باستخدام أدوات تتبع مختلفة لدى 7,490 مشاركًا، وخضع 1,267 مشاركًا لتصوير تاو PET باستخدام فلورتوسيبير.

بالإضافة إلى ذلك، استخدمت الدراسة أساليب إحصائية مختلفة، بما في ذلك اختبارات مربع كاي، واختبارات كروسكال واليس، والمقارنات الزوجية، وتحليل بقاء كابلان ماير، ونموذج انحدار كوكس، واختبار تي ويلش.

في بيانات ما بعد الوفاة، أظهرت متماثلات الزيجوت APOE4 باستمرار درجات عالية أو معتدلة للتغيرات في أمراض الأعصاب المرتبطة بمرض الزهايمر في جميع الفئات العمرية. أظهر تحليل العلامات الحيوية في الجسم الحي أن متماثلات الزيجوت APOE4 لديها مستويات أعلى بكثير من المؤشرات الحيوية غير الطبيعية مقارنة بمتماثلات الزيجوت APOE3، بدءًا من سن 55 عامًا، مع دقة كاملة تقريبًا لمستويات العلامات الحيوية غير الطبيعية عند عمر 65 عامًا.

تظهر متماثلات الزيجوت APOE4 بداية مبكرة لأعراض مرض الزهايمر (AD)، وضعف إدراكي معتدل، والخرف، والوفاة مقارنة مع متماثلات الزيجوت APOE3. إن إمكانية التنبؤ بوقت ظهور الأعراض في متماثلات الزيجوت لـ APOE4 مماثلة لتلك الموجودة في الأفراد الذين لديهم طفرات في جين PSEN1 ومتلازمة داون.

أظهرت المؤشرات الحيوية لـ AD في متجانسات APOE4 تشوهات مبكرة، مع تغيرات في مستويات البروتين Aβ1–42 في السائل النخاعي (CSF) ودرجات Centiloid حتى عمر 50 عامًا. وقد لوحظت زيادات في مستويات تاو المفسفرة (pTau) في السائل الدماغي الشوكي والبلازما في أوائل الخمسينيات، أي قبل ظهور الأعراض بحوالي 10-15 سنة. زادت مستويات بروتين السلسلة الخفيفة للخيوط العصبية بشكل كبير، مما يشير إلى التنكس العصبي، بينما بدأ ضمور الحصين في وقت مبكر، مما يشير إلى مسار متميز للمؤشرات الحيوية المرتبطة بـ APOE4. سلطت النمذجة المتكاملة الضوء على أوجه التشابه في تغيرات العلامات الحيوية بين متماثلات الزيجوت لـ APOE4، وADAD، ومتلازمة داون، مع وجود اختلافات ملحوظة في ضمور الحصين. لم تظهر التغييرات في المؤشرات الحيوية في مرحلة الخرف AD اختلافات كبيرة بين أنماط APOE الفردية، مما يشير إلى اتساق علم الأمراض بغض النظر عن النمط الجيني والعمر. بالإضافة إلى ذلك، تم العثور على تأثيرات واضحة لجرعة الجينات في متغاير الزيجوت APOE3 وAPOE4 على أمراض الأعصاب، والتغيرات المعرفية، والعمر عند الوفاة، وملفات العلامات الحيوية.

على الرغم من التحليل المكثف لمتجانسات APOE4، فإن الدراسة محدودة بسبب التحيز الذي تم تقديمه عن طريق اختيار عينة ملائمة، بالإضافة إلى التباين بين مجموعات البيانات، ونقص البيانات حول مستويات Aβ1–40، والتصميم المقطعي، والتركيبة السكانية للمشاركين البيض في الغالب. في المستقبل، سيكون من الأولويات إدراج مجموعات سكانية متنوعة في الدراسات لفهم تأثير APOE4 بشكل كامل على خطر الإصابة بمرض الزهايمر.

في الختام، تقدم الدراسة أدلة دامغة على أن متجانسات APOE4 تمثل مظهرًا وراثيًا متميزًا لمرض الزهايمر. ولهذه النتيجة آثار كبيرة على الصحة العامة، وممارسة الاستشارة الوراثية لحاملي المرض، واتجاه المبادرات البحثية المستقبلية.