يمكن أن تكون الآليات الجينية الجديدة هدفًا علاجيًا ضد الورم الدبقي

حددت دراسةٌ أُجريت في مختبر الدكتور شي-يوان تشنغ، الأستاذ في قسم كين وروث ديفي لعلم الأورام العصبية في قسم الأعصاب، آلياتٍ جديدةً وراء أحداث ربط الحمض النووي الريبوزي البديل في خلايا ورم الورم الدبقي، والتي قد تُشكّل أهدافًا علاجيةً جديدة. نُشرت نتائج الدراسة في مجلة الأبحاث السريرية.

قال الدكتور شياو سونغ، أستاذ مشارك في علم الأعصاب والمؤلف الرئيسي للدراسة: "لقد وجدنا طريقة مختلفة لعلاج الورم الدبقي من خلال عدسة الوصل البديل واكتشفنا أهدافًا جديدة لم يتم تحديدها من قبل ولكنها مهمة لسرطان الورم الدبقي".

الأورام الدبقية هي أكثر أنواع أورام الدماغ الأولية شيوعًا لدى البالغين، وتنشأ من الخلايا الدبقية، التي توجد في الجهاز العصبي المركزي وتدعم الخلايا العصبية المجاورة. تتميز الأورام الدبقية بمقاومتها الشديدة للعلاجات التقليدية، بما في ذلك الإشعاع والعلاج الكيميائي ، نظرًا لتباينها الجيني والوراثي، مما يُبرز الحاجة إلى إيجاد أهداف علاجية جديدة.

أظهرت الأبحاث السابقة التي أجراها مختبر تشنغ، والتي نشرت في مجلة Cancer Research ، أن عامل الربط المهم SRSF3 مرتفع بشكل ملحوظ في الأورام الدبقية مقارنة بالأدمغة الطبيعية، وأن ربط الحمض النووي الريبي المنظم بواسطة SRSF3 يعزز نمو الورم الدبقي وتقدمه من خلال التأثير على العمليات الخلوية المتعددة في الخلايا السرطانية.

تعد عملية ربط الحمض النووي الريبوزي (RNA) عملية تتضمن إزالة الإنترونات (المناطق غير المشفرة في الحمض النووي الريبوزي) وربط الإكسونات (المناطق المشفرة) لتشكيل جزيء mRNA ناضج يدعم التعبير الجيني في الخلية.

في الدراسة الحالية، يهدف العلماء إلى تحديد التغيرات في عملية الربط البديل في خلايا ورم الورم الدبقي، والآليات الكامنة وراء هذه التغيرات، وتحديد إمكاناتها كأهداف علاجية.

باستخدام أساليب حسابية وتقنيات تسلسل الحمض النووي الريبوزي (RNA)، فحص الباحثون تغيرات الربط في خلايا ورم دبقي مأخوذة من عينات من المرضى. ولتأكيد هذه التغيرات، استخدموا تقنيات تحرير الجينات CRISPR لإدخال طفرات مختلفة مُحفِّزة للورم الدبقي في نماذج الورم الدبقي المشتقة من الخلايا الجذعية متعددة القدرات البشرية (iPSCs).

ووجد الباحثون أن هذه التغيرات في عملية الوصل تتعزز من خلال أحد متغيرات مستقبل عامل نمو البشرة الثالث (EGFRIII)، والذي من المعروف أنه يتم التعبير عنه بشكل مفرط في العديد من الأورام، بما في ذلك الأورام الدبقية، ويتم تثبيطه بواسطة طفرة في جين IDH1.

أكد الباحثون وظيفة حدثين لربط الحمض النووي الريبوزي RNA ينتجان أشكالًا بروتينية مختلفة ذات تسلسلات مختلفة من الأحماض الأمينية.

قال سونغ: "يمكن لواحد فقط من هذه الأشكال الجينية تعزيز نمو الورم، على عكس الشكل الجيني الآخر، الذي يُعبَّر عنه عادةً في الدماغ الطبيعي. تستغل الأورام هذه الآلية للتعبير بشكل انتقائي عن الشكل الجيني المعزز للورم مقارنةً بالشكل الجيني الطبيعي في الدماغ".

قام الفريق بعد ذلك بتحليل بروتينات ربط الحمض النووي الريبوزي (RNA) السابقة، ووجد أن جين PTBP1 ينظم عملية ربط الحمض النووي الريبوزي (RNA) المعززة للورم في خلايا الورم الدبقي. باستخدام نموذج الورم الدبقي الموضعي في فئران تعاني من نقص المناعة، استهدف الباحثون PTBP1 بعلاج قائم على الأوليغونوكليوتيد المضاد للاتجاه (ASO)، مما أدى في النهاية إلى تثبيط نمو الورم.

وكتب مؤلفو الدراسة: "تسلط بياناتنا الضوء على دور الربط البديل للحمض النووي الريبي في التأثير على خباثة الورم الدبقي وتباينه وإمكاناته باعتباره نقطة ضعف علاجية لعلاج الأورام الدبقية لدى البالغين".

وقال سونغ إن الخطوة التالية للباحثين هي استكشاف إمكانية استهداف PTBP1 لاستحثاث استجابة مناعية مضادة للورم.

باستخدام تحليل تسلسل الحمض النووي الريبوزي طويل القراءة، وجدنا أن استهداف PTBP1 في خلايا الورم الدبقي يؤدي إلى إنتاج نسخ متعددة من الجينات المتصالبة بشكل بديل، وهي غائبة في الأنسجة الطبيعية. لذا، يهدف مشروعنا التالي إلى معرفة ما إذا كان هذا الشكل المتماثل قادرًا على توليد بعض المستضدات لتمكين الجهاز المناعي من التعرف على الورم بشكل أفضل، وفقًا لسونغ.

وأضاف سونغ أيضًا أن فريقهم مهتم بتحليل التغيرات في عملية الوصل في الخلايا غير الورمية من مرضى الورم الدبقي، مثل الخلايا المناعية.

نعلم بالفعل أن عملية الربط بالغة الأهمية لتنظيم وظائف الخلية، لذا لا يقتصر دورها على تنظيم خباثة الورم فحسب، بل يمكنها أيضًا تنظيم وظيفة الخلايا المناعية لتحديد قدرتها على القضاء على السرطان بفعالية. لذلك، نُجري أيضًا بعض التحليلات المعلوماتية الحيوية على الخلايا المناعية المتسللة من الورم لمعرفة ما إذا كان هناك تغيير في عملية الربط بعد تسلل الخلية المناعية إلى الورم.

وقال سونغ "هدفنا هو تحديد دور الربط البديل في تشكيل البيئة المثبطة للمناعة للورم وتحديد الأهداف المحتملة لتحسين فعالية العلاجات المناعية في الورم الدبقي".