عندما تُعيد الميكروبات برمجة سلوكنا: دور خلايا CD4+ T في الدماغ في مرض التوحد

ربطت ورقة بحثية أجراها فريق كوري، ونُشرت في مجلة Nature Communications، ثلاث "عُقد" في سلسلة واحدة: ميكروبات الأمعاء ← خلايا مناعية دماغية ← أعراض سلوكية في نموذج لاضطرابات طيف التوحد (ASD). وأظهر العلماء أن غياب ميكروبات الأمعاء لدى فئران BTBR (وهو نموذج وراثي كلاسيكي لاضطراب طيف التوحد) يُخفف من المظاهر السلوكية الشبيهة بالتوحد، ويُقلل من عدد خلايا T الالتهابية في الدماغ. كما أن الاستنزاف المُستهدف لخلايا CD4+ T يُعيد الالتهاب العصبي والسلوك إلى طبيعتهما. وفي الوقت نفسه، اكتشفوا مُستوطنًا "ضارًا" في الأمعاء يُزيد من التحول المُثير في استقلاب النواقل العصبية (↑glutamate/GABA و↑3-hydroxyglutaric acid)، وحددوا سلالة البروبيوتيك Limosilactobacillus reuteri IMB015، القادرة على تحويل الاستقلاب في الاتجاه المعاكس، وتحسين عدد من الاختبارات السلوكية. والنتيجة هي محور معوي-مناعي-دماغي مُؤكد وظيفيًا في سياق اضطراب طيف التوحد.

خلفية الدراسة

اضطرابات طيف التوحد (ASD) هي مجموعة غير متجانسة من الحالات التي غالبًا ما تصاحبها سمات سلوكية (مثل التواصل الاجتماعي، والسلوكيات المتكررة، وفرط الحساسية الحسية) أعراضٌ معوية وعلامات تنشيط مناعي. وقد استقطب هذا "المثلث" - الأمعاء، والمناعة، والدماغ - اهتمامًا خاصًا في السنوات الأخيرة: إذ تربط بيانات متزايدة بين تركيب ميكروبات الأمعاء ومستقلباتها والنمو العصبي، والالتهاب العصبي، وتوازن الإشارات المنبهة/المثبطة في الجهاز العصبي المركزي.

يتضمن مفهوم محور الأمعاء والدماغ عدة مسارات. مسار عصبي - عبر العصب المبهم والجهاز العصبي المعوي؛ مسار مناعي - عبر السيتوكينات، وحالة الخلايا الدبقية الصغيرة، وهجرة/إقامة الخلايا الليمفاوية؛ مسار أيضي - عبر الأحماض الدهنية قصيرة السلسلة، ومشتقات التربتوفان، والأحماض الصفراوية، والأحماض الأمينية (بما في ذلك الغلوتامات/حمض غاما أمينوبوتيريك). في نماذج اضطراب طيف التوحد، تبقى الفرضية الرئيسية هي اختلال توازن الإثارة/التثبيط (E/I)، والذي يمكن الحفاظ عليه من خلال كل من اللدونة المشبكية المتغيرة والبيئة الالتهابية "الخلفية".

كان هناك موضوع منفصل يتعلق بتأثير المناعة التكيفية في الدماغ. فإذا كان الدماغ يُعتبر سابقًا "متميزًا مناعيًا"، فقد ثبت اليوم أن الخلايا التائية السحائية والبرنشيمية (بما في ذلك CD4+) قادرة على تعديل عمل الخلايا الدبقية الصغيرة، وتقليم التشابكات العصبية، والسلوك. وبالاشتراك مع ميكروبيوتا الجسم، يفتح هذا الباب أمام سيناريو بسيط ولكنه فعال: تُعيد الميكروبات المعوية هيكلة مجموعة المستقلبات والإشارات المناعية ← يتغير نمط الخلايا التائية الدماغية والخلايا الدبقية الصغيرة ← تتغير الأنماط الظاهرية السلوكية.

ازداد الاهتمام العملي بالتدخلات الخاصة بكل سلالة بعد عدد من الدراسات ما قبل السريرية التي أثرت فيها العصيات اللبنية الفردية على الاختبارات الاجتماعية لدى الفئران، وخفّفت زراعة ميكروبات من حيوانات سليمة من أعراض مشابهة لأعراض التوحد. ومع ذلك، لا تزال الروابط الميكانيكية الكاملة "ميكروب معين ← مستقلبات معينة ← خلايا مناعية محددة في الدماغ ← سلوك" نادرة. تسد الدراسات الحديثة هذه الفجوة من خلال بناء سلسلة سببية واقتراح أهداف قابلة للاختبار - من الأنواع "الضارة" إلى البروبيوتيكات المرشحة والعقد المناعية (CD4+، IFN-γ)، والتي يمكن التحقق من صحتها في التجارب السريرية المستقبلية.

كيف تم اختبار ذلك؟

ابتكر الباحثون نسخة خالية من الجراثيم من BTBR، وقارنوها منهجيًا بالحيوانات القياسية (SPF). قُيِّم السلوك من خلال الاختبارات "الاجتماعية" (باستخدام ثلاث حجرات مع اختبار الحداثة)، والتلاعبات المتكررة (دفن الكرة)، والقلق/فرط النشاط (المجال المفتوح). بعد ذلك، طُبِّقت اختبارات المناعة (استنزاف الأجسام المضادة CD4+، وتحديد أنماط الخلايا الليمفاوية الدماغية والخلايا الدبقية الصغيرة)، وعلم الأحياء الدقيقة (تسلسل 16S، والاستعمار بسلالات معزولة)، وتحليلات أيض البراز المستهدفة. وأخيرًا، اختير مرشح بروبيوتيك من خلال نماذج أيضية على مستوى الجينوم (توازن التدفق)، واختُبر على الفئران.

النتائج الرئيسية

والخلاصة هي أن هناك أربع نتائج رئيسية:

• الميكروبات ↔ السلوك. في الذكور المصابين بمتلازمة BTBR الخالية من الجراثيم، اختفت بعض الأنماط الظاهرية الشبيهة بالتوحد: تحسنت لديهم القدرة على التجدد الاجتماعي، وانخفضت لديهم السلوكيات المتكررة، وعادت علامات القلق إلى طبيعتها؛ كما تزامن انخفاض النشاط العصبي في اللوزة الدماغية والتلفيف المسنن (c-Fos).
• الدور الحاسم لخلايا CD4+ التائية. أدى الاستنزاف الانتقائي لخلايا CD4+ في الدماغ إلى انخفاض الإشارات المؤيدة للالتهابات، وتأثر الخلايا الدبقية الصغيرة، وتحسين الاختبارات السلوكية (الذاكرة الاجتماعية، والتكرار، والقلق) دون تغيير النشاط الحركي العام.
• ميكروبات "ضارة" و"نافعة". عُزلت بكتيريا Lactobacillus murinus من أمعاء BTBR، وقد أدى ارتباطها الأحادي في الفئران الخالية من الجراثيم إلى زيادة التكرار، وزيادة مستويات الغلوتامات/GABA وحمض 3-هيدروكسي غلوتاريك، بالإضافة إلى نسبة الخلايا التائية IFN-γ+ في الدماغ - وهي صورة لالتهاب الأعصاب. في المقابل، أدى زرع ميكروبات "سليمة" من فيتامين B6 العادي إلى تقليل التحول الاستثاري والالتهاب العصبي.
• مرشح بروبيوتيك. في فحص حاسوبي لـ "قدرة إنتاج حمض غاما أمينوبوتيريك (GABA) وإزالة الغلوتامات"، برزت سلالة L. reuteri IMB015. مسارها: انخفاض الغلوتامات ونسبة الغلوتامات/حمض غاما أمينوبوتيريك، وانخفاض حمض 3-هيدروكسي غلوتاريك، وتخفيف الالتهاب العصبي (خلايا T ↓IFN-γ+ CD4+)، وتحسن السلوك (تكرار أقل؛ تجدد اجتماعي أفضل). كان التأثير على "التواصل الاجتماعي" بحد ذاته غير مكتمل.

كيف يمكن أن يعمل

جمعت الدراسة ثلاث آليات مدروسة جيدًا وأظهرت أنها "ترتبط" ببعضها البعض: (1) تحدد الميكروبات المعوية أحواض الأيض - تحتوي السلالات "الضارة" بشكل أساسي على حمض الغلوتامات وحمض 3-هيدروكسي غلوتاريك، مما يزيد من الخلفية المثيرة (اختلال التوازن بين الاستقلاب والهرمونات). (2) تعمل هذه الإشارات - سواء من خلال الوسطاء المبهمين/الدائريين أو من خلال الروابط المناعية الحدودية - على تحويل حالة خلايا CD4+ T في الدماغ إلى ملف مؤيد للالتهابات بمشاركة IFN-γ، مما يؤثر على الخلايا الدبقية الصغيرة. (3) تترجم الالتهابات العصبية واختلال التوازن بين الاستقلاب والهرمونات في هياكل محددة (اللوزة، الحُصين) إلى مظاهر اجتماعية ومثابرة. يؤدي التدخل العكسي - إزالة السلالة "الضارة" أو إضافة سلالة تقلل من Glu/GABA و3-OH-glutaric - إلى إضعاف الأعراض.

لماذا هذا مهم؟

يُترجم هذا العمل الجدلَ حول "محور الأمعاء والدماغ" في اضطراب طيف التوحد إلى لغة خلايا ومستقلبات محددة: تُعدّ خلايا CD4+ التائية الدماغية الوسيطَ الأساسي، ويُعدّ الغلوتامات/حمض غاما أمينوبوتيريك وحمض 3-هيدروكسي غلوتاريك "مؤشرات" قابلة للقياس للحالة. إضافةً إلى ذلك، هذه ليست مجرد ارتباطات، بل اختبارات وظيفية: استنفاد خلايا CD4+ ← تغيرات سلوكية؛ إضافة L. murinus ← أسوأ؛ إعطاء L. reuteri IMB015 ← أفضل. وهذا يُعزز الحجة القائلة بأن العلاج الميكروبي المُستهدف مُكمّل للنهج السلوكية والدوائية، وإن كان ذلك في البيئة ما قبل السريرية فقط.

ماذا يعني هذا عمليا؟

• إنه لا "يعالج التوحد"، ولكنه يجد أهدافًا. نحن نتحدث عن الفئران والآلات؛ ونقله إلى البشر يتطلب تجارب عشوائية مُتحكم بها على مراحل.
• المؤشرات الحيوية للتتبع: يبدو أن نسبة الغلوتامات/GABA ومستويات حمض 3-OH-glutaric في البراز من المرشحين لمراقبة آثار التدخلات الميكروبية.
• استراتيجية "الطرح والجمع". واعدةٌ في الوقت نفسه بتقليل الأنواع "الضارة" والحفاظ على الأنواع الوقائية (خاصةً بكل سلالة)، مع التركيز على النمط الأيضي.

القيود التي يتحدث عنها المؤلفون أنفسهم

هذا نموذج حيواني يُركز على ذكور BTBR؛ سلوك الفأر هو مجرد تقدير تقريبي للأعراض البشرية. تظهر تأثيرات "جيدة" و"سيئة" في سلالات فردية وفي ظل ظروف استعمار مُتحكم بها؛ أما في ميكروبيوم حقيقي، فتزداد التفاعلات بأضعاف مضاعفة. أخيرًا، حتى بالنسبة لـ IMB015، لم تتحسن جميع الاختبارات دفعة واحدة - فقد كانت استجابة "التواصل الاجتماعي" أضعف من استجابة الذاكرة الاجتماعية والمثابرة. هناك حاجة إلى خطوات سريرية - بدءًا من السلامة وصولًا إلى الجرعات والمدة، والتصنيف الدقيق (الجنس، العمر، النمط الظاهري لاضطراب طيف التوحد، الأعراض الهضمية المصاحبة).

ماذا سيفعل العلم بعد ذلك؟

يحدد المؤلفون المسارات العملية:

• تجارب عشوائية محكومة محددة السلالة في الأشخاص المصابين باضطراب طيف التوحد مع نقاط نهاية سلوكية والتهابية عصبية، بالإضافة إلى ميكروبات و"أوميكس" الأيضية.
• النهج المعتمد على المناعة: استهداف الخلايا التائية CD4+/السيتوكينات الخاصة بها في الدماغ (بدون تثبيط المناعة الجهازية) كاستراتيجية مساعدة محتملة.
• اتحادات ميكروبية مُحسّنة لتقليل حمض الجلوتاثيون/جابا وحمض الجلوتاريك 3-OH مع استعمار واستقرار مثبتين.

المصدر: بارك جيه سي وآخرون. ميكروبات الأمعاء والخلايا التائية CD4+ المقيمة في الدماغ تُشكل النتائج السلوكية لدى مرضى اضطراب طيف التوحد. مجلة نيتشر كوميونيكيشنز ، 16، 6422 (2025). https://doi.org/10.1038/s41467-025-61544-0