مستقبلات الطعم المر (TAS2R): أهداف جديدة لعلاج الربو والولادة المبكرة والسرطان

لا تقتصر مستقبلات الطعم المر على اللسان فحسب، بل تتعداه إلى "يا إلهي، ليس لذيذًا". فقد اتضح أن هذه المستشعرات (من عائلة TAS2R) موجودة في جميع أنحاء الجسم - من الأمعاء والجهاز التنفسي إلى العضلات الملساء للأوعية الدموية - وتشارك في تنظيم الاستجابات المناعية، والتمثيل الغذائي، وحتى انقسام الخلايا. ولذلك، تُعتبر اليوم أهدافًا جديدة لعلاج الأمراض العصبية التنكسية، والربو، والأورام، وغيرها. هذا ما خلصت إليه مراجعة موسعة نُشرت في مجلة Theranostics.

لماذا هذا مهم؟

يُدمج "مستشعر الخطر" الجزيئي نفسه في أعضاء حاجز رئيسية. هذا يعني أنه يمكن التحكم به دوائيًا - سواءً من خلال مُنشِّطات TAS2R المباشرة أو من خلال ناقلات أدوية ذكية تستهدف هذه المستقبلات. يفتح هذا النهج في الوقت نفسه الباب لاستراتيجيات جديدة مضادة للالتهابات، وموسعة للقصبات الهوائية، ومُذيبة للتقلصات، ومضادة للأورام - مع إمكانية استهدافها بسُمية جهازية منخفضة.

ما هي هذه المستقبلات وأين نبحث عنها؟

مستقبلات TAS2R هي مستقبلات من فئة مستقبلات البروتين GPCR (سبعة لوالب غشائية)؛ وقد وُصف حوالي 25 جينًا من هذه العائلة لدى البشر. بعضها "متعدد الزوجات" ويتعرف على عشرات الجزيئات المُرّة، بينما يتميز بعضها الآخر بانتقائيته العالية. والأهم من ذلك، أنها تُعبَّر عنها في أماكن أبعد بكثير من براعم التذوق: في ظهارة الأمعاء، والجهاز التنفسي، واللثة، وغيرها.

تحتوي الأغشية المخاطية على خلايا حساسة كيميائية خاصة (SCCs) و"خلايا خصلة" تحمل بروتينات إشارات التذوق: فهي تتعرف على مسببات الحساسية والميكروبات، وتُحفز الاستجابة المناعية الفطرية، وتساعد في تنظيم الميكروبيوم والاستجابة المناعية من النوع الثاني في الأمعاء. ببساطة، هذه هي أجهزة استشعار "للأوساخ والتهديدات" مدمجة في حواجز الجسم.

ما الذي كان معروفا بالفعل؟

• في مجرى الهواء، يؤدي تنشيط TAS2R على العضلات الملساء إلى إشارات سريعة لأيونات الكالسيوم، وفتح قنوات البوتاسيوم واسترخاء الشعب الهوائية، وعلى الظهارة الهدبية، زيادة التصفية الهدبية والتأثيرات المضادة للميكروبات.
• في الغشاء المخاطي المعوي والجهاز التنفسي، تعمل الخلايا الخصلية/الخلايا الكيميائية الحسية التي تستخدم إشارات التذوق على تحفيز الاستجابة المناعية الفطرية وتنظيم التفاعلات مع ميكروبات الأمعاء.
• في العضلات الملساء للرحم، يؤدي تنشيط مستقبلات TAS2R الفردية إلى منع دخول Ca²⁺ وتثبيط الانقباضات.
• في عدد من الأورام، يرتبط التعبير العالي عن بعض مستقبلات TAS2R بتحسين معدلات البقاء على قيد الحياة، ويؤدي تحفيزها في نماذج الخلايا/الحيوانات إلى تحفيز موت الخلايا المبرمج ويقلل من الهجرة والغزو والجذعية (سمات الخلايا الجذعية السرطانية) ومقاومة الأدوية.
• ترتبط تعدد الأشكال (على سبيل المثال، TAS2R38) باختلاف المناعة الفطرية في الجهاز التنفسي العلوي والقابلية للإصابة بالعدوى، مما يشير إلى التخصيص.

ما الذي بقي غير واضح؟

كانت الصورة لا تزال مجزأة: أظهرت أنواع فرعية مختلفة من TAS2R، وأنسجة ونماذج مختلفة، تأثيرات غير متجانسة. كان المطلوب مراجعةً تتضمن:

1. سوف تربط الآليات (سلاسل الإشارات المشتركة، والتفاعل المتبادل مع MAPK/ERK، وAkt، ومسارات موت الخلية المبرمج للميتوكوندريا، وNO/cGMP)،
2. مقارنة الوظائف الخاصة بالأنسجة (تشنج القصبات الهوائية، انحلال العضلات الملساء، تعديل المناعة، تأثيرات الحاجز)،
3. سيجمع في مكان واحد مجالات العلاج ما قبل السريرية (الربو / مرض الانسداد الرئوي المزمن، الولادة المبكرة، الأورام، التنكس العصبي) وتقنيات التسليم المستهدفة (الاستهداف النانوي للأنواع الفرعية TAS2R).

لماذا تحتاج العيادة إلى هذا: عدة اتجاهات

التنكس العصبي. في الجهاز العصبي المركزي، يُسهم الالتهاب المزمن والإجهاد التأكسدي في موت الخلايا العصبية لدى مرضى ألزهايمر وباركنسون. تشير المراجعة إلى أن تنشيط مستقبلات TAS2R قد يتداخل مع مسارات الإشارة هذه؛ كما تُدرس استراتيجيات لتوصيل الدواء المُستهدف عبر مستقبلات TAS2R. لا يزال هذا البحث قيد الدراسة، ولكنه يكتسب زخمًا متزايدًا.

الولادة المبكرة. مسار غير مألوف للغاية: يؤدي تنشيط مستقبلات المرارة في عضلة الرحم إلى استرخاء حاد للرحم المنقبض، مما يعيق إشارات الكالسيوم. في التجارب على الفئران، كان التأثير أقوى من تأثير الأدوية الحالية المُثبطة للمخاض. تتمثل الفكرة في ابتكار فئة جديدة من الأدوية للوقاية من الولادة المبكرة، تستهدف مستقبلات TAS2R.

علم الأورام.

• في سرطان الخلايا الحرشفية في الرأس والرقبة، تزيد منشطات المرارة عبر مستقبلات TAS2R من الكالسيوم داخل الخلايا، مما يؤدي إلى استقطاب الميتوكوندريا، وتنشيط الكاسبيز، وموت الخلايا المبرمج. وقد ارتبط ارتفاع التعبير عن مستقبلات TAS2R بتحسن معدلات البقاء على قيد الحياة، وهو مؤشر تشخيصي محتمل وهدف علاجي.
• في سرطان البنكرياس الغدي، يُحسّن بروتين TAS2R10 فعالية العلاج الكيميائي: إذ يزيد الكافيين (ربيطه) من حساسية الخلايا للجيمسيتابين و5-FU؛ ميكانيكيًا، من خلال تثبيط فسفرة Akt والتعبير عن مضخة مقاومة الأدوية ABCG2. كما يوجد نموذج أولي للتوصيل المُستهدف: ليبوزوم يستهدف TAS2R9 بدقة أكبر، ويتراكم في الورم ويمنع نموه لدى الفئران.
• في ورم الخلايا العصبية، أدى الإفراط في التعبير عن TAS2R8/10 إلى تقليل الخلايا الجذعية (خصائص الخلايا الجذعية السرطانية)، والهجرة والغزو، وخفض مستويات HIF-1α وأهدافه النقيلية.
• في سرطان الدم النخاعي الحاد، أدى تنشيط TAS2R إلى تثبيط الانتشار (توقف G0/G1)، وتشغيل الكاسبيز، وتقليل الهجرة - وهي أدلة إضافية لاستراتيجيات الأدوية.
• في سرطان الثدي، يعمل تحفيز TAS2R4/14 على قمع الهجرة والانتشار عبر سلاسل MAPK/ERK وبروتين G، وهي أهداف مرشحة منخفضة السمية.

لماذا هذا واعد؟

الفكرة بسيطة: بما أن مستقبلات TAS2Rs قادرة على تنظيم الالتهاب، والتمثيل الغذائي، وتوتر العضلات الملساء، وبرامج بقاء الخلايا، فيمكن التحكم بها بواسطة ربيطات مُرّة أو ناقلات أدوية تستهدف أنواعًا فرعية محددة من المستقبلات. وهذا يفتح الطريق أمام استراتيجيات مضادة للالتهابات/موسّعة للقصبات الهوائية، واستراتيجيات مضادة للأورام، وأساليب توصيل مُستهدفة.

تفاؤل حذر

معظم البيانات مستمدة من نماذج خلوية وما قبل سريرية؛ ولا تزال التجارب السريرية قليلة ومتباعدة. لكن اتساع نطاق موقع TAS2R ووظائفه يجعله مثالًا نادرًا على نظام حسي يمكن أن يصبح أداة دوائية متكاملة، من طب التوليد إلى علم الأورام. إنه جدير بالمتابعة.